R&D всего святого: Как Big Pharma теряет миллиарды на поисках «таблетки памяти»

Разработки лекарства от болезни Альцгеймера долгие годы остаются одними из самых безуспешных в мире: универсального средства по-прежнему нет, а оказать хоть сколько-нибудь заметное воздействие на болезнь пока удается лишь каждому 200-му из изобретенных препаратов. Ставки растут, прорыв может произойти на самых неожиданных направлениях исследований, но не происходит.

Рынок препаратов для лечения болезни Альцгеймера – понятие во многом условное. Потому что таковых попросту не существует. То, что назначают больным, – Donepezilum, Galanthaminum, Rivastigmine, Memantinum и комбинацию первого с последним из них, Namzaric, – не останавливает развитие болезни, но лишь ослабляет симптомы и, возможно, замедляет их появление. Однако ничего другого нет: несмотря на невысокую эффективность и большое количество побочных эффектов, мировой объем продаж этих препаратов составил в прошлом году $5,2 млрд. Консалтинговая компания GBI Research предсказывает, что к 2020 году рынок увеличится более чем вдвое, до $11,3 млрд. Но это если появится хотя бы одно лекарство для полноценного лечения Альцгеймера. Шансы, если оглянуться назад, не очень велики. Четыре препарата, составляющие сейчас основу сегмента, появились ранее 2003 года. С тех пор на рынок вышел один только Namzaric. Хуже того, сама теория развития болезни Альцгеймера, из которой исходили создатели большей части этих препаратов, вызывает все больше сомнений.

По данным Nature Reviews Drug Discovery, за последние два десятилетия доля разработок препаратов от Альцгеймера, завершившихся выходом на рынок, составила всего 0,5%. Это гораздо меньше, чем в среднем по отрасли. В то время как, например, в сфере онкологии доля провалов составляет лишь 81%, около 92% разработок для лечения Альцгеймера не доходят даже до третьей фазы КИ. Шансы оправдать крупные вложения слабоваты, однако исследования продолжаются, так как любое средство, которое окажется действеннее существующих, обещает стать блокбастером. Сейчас только у американских компаний в разработке находится больше 90 лекарств от болезни Альцгеймера.

Все большую роль в финансировании тематических разработок сейчас играют государственные деньги. Мотив понятен. Как посчитала американская Ассоциация Альцгеймера, появление действенного препарата позволит только в США и всего за пять лет сэкономить $220 млрд. В 2012 году в Штатах появился так называемый Национальный план борьбы с болезнью Альцгеймера, поставивший амбициозную цель – к 2025 году найти наконец эффективное средство для лечения заболевания. В прошлом году американские федеральные власти уже потратили на профильные исследования $638 млн.

По сравнению с тем, что тратится на изучение рака ($5,3 млрд) и ВИЧ/СПИДа ($3 млрд), это немного. Однако ставки очень быстро растут. Некоторое время назад кандидат в президенты США Хиллари Клинтон озвучила популистское предложение – в течение 10 лет ежегодно выделять на Альцгеймера по $2 млрд.

«Мы обязаны инвестировать в исследования, которые помогут создать средства предотвращения, терапии и полного избавления от болезни Альцгеймера к 2025 году. Это наш долг перед миллионами семей, которые не спят ночами, беспокоясь о своих близких, страдающих этим ужасным заболеванием», – заявила Клинтон.

Европейские инициативы пока гораздо скромнее. Даже в Великобритании, которая в этом направлении действует активнее континентальных соседей, инвестиции на порядок меньше американских. В 2012 году Британия дала старт воплощению национального плана борьбы с деменцией до 2020 года и уже успела в прошлом году потратить на профильные R&D 66 млн фунтов стерлингов. Еще 20 млн фунтов добавили британские благотворительные фонды.

Вообще же в биотехнологических инновационных проектах правительства, как правило, играют главные роли на первых, более дешевых этапах исследования. Независимые инвесторы вступают в дело позже, их инвестиции намного значительнее государственных. По данным журнала NeuroPerspective, в 2014 году заинтересованные компании и персоналии совокупно по миру вложили в разработку препаратов для лечения когнитивных и психических заболеваний $3,3 млрд.

Бляшки на память

Большинство лекарств, которые сейчас проходят клинические исследования, созданы исходя из так называемой амилоидной гипотезы происхождения болезни, пришедшей на смену более ранней – холинергической. Очередные громкие провалы заставляют разработчиков все чаще сомневаться в достоверности теперь уже и амилоидной версии, но о полном развороте говорить рано. В 2012 году фармгигант Eli Lilly объявил результаты сразу двух КИ своего Solanezumab, созданного на основе амилоидной гипотезы: по сравнению с плацебо лекарству не удалось значительно замедлить угасание когнитивных функций у пациентов на ранней и средней стадиях Альцгеймера. Сколько Eli Lilly потеряла на этих разработках, не сообщается. Однако, по словам Эрика Симерса, медицинского директора компании, полномасштабные исследования, подобные проведенным, обычно стоят «намного больше $100 млн». Даже неутешительные результаты КИ не привели американцев в отчаяние. Полученные исследователями данные позволяют надеяться, что препарат существенно замедляет потерю когнитивных функций у людей с ранним Альцгеймером, так что разработки продолжаются. В случае успеха, по оценке Jefferies & Co, годовая выручка от продаж Solanezumab превысит $3 млрд.

Будущее блокбастера сейчас прочат и молекуле от биотехнологической компании Biogen Idec. Препарат, помогающий устранить амилоидные бляшки у пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, по прогнозу инвестбанка Merrill Lynch, выйдет на рынок в 2020 году, а годовая выручка от его продажи может достичь $15 млрд. Более чем достойное вознаграждение для Biogen, которой разработка препарата суммарно грозит обойтись больше чем в $2 млрд.

Прочим сторонникам амилоидной гипотезы везет еще меньше. В 2013 году исследования препарата Gammagard для лечения Альцгеймера прекратила Baxter, а вслед за ним – партнеры по разработке Pfizer, Johnson&Johnson и Elan. Провал их коллективного проекта обошелся почти в $1 млрд. Впрочем этот печальный опыт не остановил другие участвующие в забеге компании. На разных стадиях поиска находятся многочисленные авторские группы, нацеленные на устранение амилоидных бляшек любыми доступными средствами. Например, летом 2015 года американская NeuroPhage Pharmaceuticals заявила об успехе испытаний на мышах препарата от болезни Альцгеймера на основе вируса. А австралийским ученым удалось разрушить амилоидные бляшки в мышином мозгу с помощью ультразвука и микропузырьков газа. Работы проводились за счет правительственного гранта в 9 млн австралийских долларов.

«Старение населения оказывается все большим бременем для системы здравоохранения, поэтому стоимость медикаментов оказывается очень важным фактором, – заявил Юрден Гётц, директор Центра исследований старческой деменции Клема Джонса. – А в этом методе используются относительно недорогие технологии».

Если все пойдет по плану, клинические исследования австралийской разработки должны начаться в 2017 году.

Разочаровавшиеся в «антиамилоидных» препаратах ученые начали переключаться на новые гипотезы, постепенно перетягивая за собой и спонсоров исследований. Например, Фонд поиска лекарств от Альцгеймера объявил, что «больше не финансирует антиамилоидный подход» и практически не заинтересован в финансировании программ на основе холинергической гипотезы. А после этого потратил на гранты исследователям еще $9,6 млн, ведь есть и другие многообещающие версии происхождения Альцгеймера.

Все больше внимания уделяется так называемой тау-гипотезе, согласно которой тау-белок образует скопления (нейрофибриллярные клубки) в мозгу пациента, что и приводит к развитию болезни. Дальше прочих с «тау» продвинулись шотландцы. Компания TauRx, созданная учеными из Абердинского университета и зарегистрированная в Сингапуре, уже привлекла $135 млн на проведение третьей фазы клинических исследований своего тау-препарата. Причем результатов ожидают уже в этом году. Шотландцы на этом пути не единственные. В сентябре 2015 года Nestle объявила, что совместно с AC Immune займется созданием технологии ранней диагностики Альцгеймера по тау-белку. В КИ первой фазы находятся тау-препараты швейцарской AC Immune и Janssen, а также словацкой AXON Neuroscience. Осенью 2015 года швейцарская Asceneuron получила 27,5 млн евро от французской Sofinnova на разработку терапии Альцгеймера, связанной с тау-белком.

Однако компаний, разрабатывающих лекарство от Альцгеймера на основе амилоидной гипотезы, все еще большинство.

«Удивительно, что на амилоидный подход по-прежнему возлагают надежды, будто и не было всех этих провалов», – язвит Клод Вышик, основатель TauRx.

Вполне может оказаться, что его «тау» повторит историю с ампакинами, которые в конце 90-х считались весьма перспективными и притягивали многомиллионные инвестиции.

Ампакинутые вкладчики

Ампакины были открыты в конце 80-х группой ученых из Калифорнийского университета в Ирвайне под руководством Гэри Линча, который позднее основал компанию Cortex Pharmaceuticals. Начинанием интересовались самые именитые инвесторы. В 1993 году 20% Cortex купил за $5,5 млн фонд Quantum Джорджа Сороса. Следом пришли многие другие: всего с февраля 1987 года по июнь 2004 года Cortex потратила на исследования $48 млн.

Первый ампакин компании – CX516 – хорошо продемонстрировал себя на мышах, но испытания на людях быстро показали, что препарат для лечения Альцгеймера не годится. Лекарство слишком быстро выводилось из организма, а эффект на мозговую деятельность производило очень слабый. В 2004 году компания забросила CX516 и переключилась на другой ампакин – CX717, который оказывал на животных в 50 раз более мощное воздействие и был безопаснее своего предшественника. В 2004 году компания провела фазу I клинических исследований CX717 в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений и синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Тогда же Агентство перспективных исследований Министерства обороны США выдало Cortex грант на изучение эффекта влияния CX717 на мозговую деятельность людей, долгое время лишенных сна. Эксперимент c макаками-резусами вполне удался. Однако дальше последовала череда разочарований.

Выяснилось, что CX717 не способен заменить сон людям. А в 2006 году FDA постановило временно прекратить все клинические исследования CX717, сославшись на плохие результаты токсикологических тестов на животных. Еще через год американский регулятор разрешил продолжить КИ CX717, но теперь только как средства для лечения болезни Альцгеймера. Вскоре у руководства Cortex возникла новая креативная идея – наряду с терапией Альцгеймера попытаться использовать CX717 для лечения угнетения дыхания.

До конца 2009 года венчурные фонды, частные лица и Национальные институты здоровья США (NIH, учреждение Департамента здравоохранения США) суммарно потратили на разработку CX717 около $20 млн, притом что вторая фаза КИ не завершилась. Этапные исследования были закрыты в 2010 году в связи с продажей прав на CX717 и еще несколько ампакинов канадской Biovail, как раз тогда влившейся в Valeant.

Однако история на этом не закончилась. В 2011 году Cortex выкупила права обратно – за $300 тысяч сразу плюс ряд более поздних (и более крупных) выплат. Теперь компания сфокусировалась на применении ампакинов для лечения угнетения дыхания и апноэ во сне. Чтобы подчеркнуть новую специализацию, Cortex даже сменила имя на RespireRx Pharmaceuticals. И наконец, совсем недавно произошел новый поворот.

«После многочисленных задержек в исследованиях CX717, связанных с вопросами регулирования FDA, компания решила прекратить разработки, так как уже в 2017 году закончится срок действия патента в США, а международные патенты истекут в 2018 году. Тем не менее мы убеждены, что в исследованиях CX717 были получены клинические доказательства эффективности и безопасности использования ампакинов для лечения угнетения дыхания, вызванного приемом опиоидов», – говорится в отчете компании за 2013 год.

В январе 2016 года RespireRx Pharmaceuticals и Национальный наркологический институт договорились о совместной разработке CX717 для лечения наркомании, доклинические исследования в США уже начались.

У Cortex были в запасе и другие ампакины, подходящие для лечения Альцгеймера. В 2000 году французская Servier и Cortex подписали стратегическое соглашение о совместной разработке соединения под названием Ampalex (CX1632). По этому договору разработчик ампакинов получил от Servier не меньше $11 млн. В 2011 году Servier воспользовалась опционом и за $3 млн выкупила у партнера права на CX1632. Исследования препарата во Франции продолжаются до сих пор. Кто победит? Пока амилоидная гипотеза возникновения Альцгеймера, по самым скромным оценкам, опустошила бюджеты исследователей всего мира на $15 млрд. Конкурирующим идеям есть к чему тянуться.