Науковці зі Швейцарії розробили метод дизайну синтетичних рецепторів, які допомагають біоінженерним Т-клітинам ефективніше реагувати на пухлини.
Імунотерапія раку з використанням модифікованих Т-клітин уже демонструє великі перспективи у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань. Біоінженерні Т-клітини, особливо з химерними антигенними рецепторами (CAR), революціонізували підходи до лікування раку. Та хоча такі методи дають вражаючі результати, проти деяких форм раку вони поки що малоефективні. Щоб досягти стійкої протипухлинної відповіді, модифіковані Т-клітини мають не лише розпізнавати та знищувати ракові, але й отримувати відповідні сигнали з навколишнього середовища. Основна проблема полягає в тому, що мікросередовище пухлини — складна суміш клітин і молекул — часто пригнічує імунну реакцію.
Команда з Федеральної політехнічної школи Лозанни (EPFL), Лозаннського університетського госпіталю (CHUV) і Лозаннського університету (UNIL) розробила для проектування синтетичних білкових рецепторів «з нуля» особливу платформу. Вона дозволяє конструювати штучні рецептори, комбінуючи різні білкові домени — немов будуючи їх із «молекулярного LEGO». Кожен рецептор має зовнішній домен, який зв’язується з сигнальним шляхом пухлини; мембрану, що передає сигнал усередину клітини; внутрішній домен, активуючий потрібну \ запрограмовану відповідь Т-клітини.
Новітні рецептори, названі T-SenSER (tumor microenvironment-sensing switch receptors — рецептори, що розпізнають сигнали мікросередовища пухлини), здатні виявляти молекулярні сигнали раку і перетворювати їх на цитокіноподібні сигнали, які підсилюють активність Т-клітин. T-SenSER можуть пригнічувати активність мікросередовища пухлин, яке відіграє ключову роль у прогресуванні раку.
«На відміну від більшості існуючих підходів, ми не розглядаємо білки як ригідні структури — ми моделюємо їх як динамічні, гнучкі механізми. Це дозволяє вперше побачити, як сигнали проходять крізь синтетичний рецептор і керують поведінкою клітини», — пояснили автори.
За допомогою своєї технології команда створила два класи T-SenSER — перший реагує на VEGF, другий на CSF1. Всього було створено 18 варіантів штучних рецепторів і на основі моделювання та експериментів розробники відібрали найефективніші.
Дослідники показали на моделях раку легені та множинної мієломи, що у поєднанні зі звичайними химерними антигенними рецепторами (CAR-Т) синтетичні посилюють імунний протипухлинний ефект.
Важливо, що метод дозволяє тонко налаштовувати поведінку рецепторів — вибирати, чи вони будуть постійно активні, активуватимуться лише за наявності ліганду, чи працюватимуть іншим чином.
У підсумку автори зазначили, що технологія T-SenSER має грандіозний потенціал, щоправда визнавши, що поки важко передбачити, як поведуть себе синтетичні рецептори в реальних умовах.
