Повністю синтетичний геном: шлях до досконалості?

Актуальне розуміння геномів у багатьох випадках грунтується на спостереженні за натуральними геномами, а можливість створення синтетичних геномів дасть нам набагато більш глибоке розуміння основних принципів життя.

Створити синтетичний геном не так просто, як повторити точну копію того, що вже нам дала природа. Частково подібні проекти мотивовані ідеєю покращити те, що створила природа – наприклад, сконструювати більш стабільний геном.

Один із таких проектів, «Синтетичний геном дріжджів» (Synthetic Yeast Project Sc2.0), існує вже понад 15 років.

Синтетичний геном дріжджів – виклик природі

Sc2.0 – на сьогодні наймасштабніший експеримент з генної модифікації організму-еукаріота. Його кінцевою метою якого є створення пекарських дріжджів із повністю синтетичним геномом, життєздатних і з певними «дизайнерськими нюансами». Дріжджі стануть не тільки найбільш вивченим еукаріотом, а й точкою опори, завдяки якій можна буде навчитися створювати складні організми.

Дріжджі — зразковий організм-еукаріот для біотехнологів. Будучи так званим модельним організмом, дріжджі мають найкращі властивості для вивчення базових процесів життя клітин еукаріотів. Тож не дивно, що Saccharomyces cerevisiae вибрали для безпрецедентних втручань у проект Sc2.0.

Вчені взяли макроеволюцію геному дріжджів із рук випадковості у свої. Базовий принцип дизайну нового геному, що декларується командою Sc2.0, – досягти балансу між збереженням фенотипу «дикого виду», запровадженням індукованої геномної рухливості та видаленням джерел геномної нестабільності. Збереження фенотипу досягається власне шляхом збереження генів. Їхній порядок і кількість на хромосомах вирішили не змінювати, за винятком окремих важливих специфічних груп. Індукування геномної «рухливості» досягається за рахунок рекомбінаційної системи, яка «тасує» ділянки хромосом при подачі певного сигналу на спеціально введені у геном стратегічні ділянки – так досягається можливість включення симуляції одного з найбільших механізмів еволюції на масштабі всього геному. У той же час, вчені спробували видалити таке масштабне джерело геномної еволюції, як мобільні генетичні елементи, які за певних умов самі себе «копіпастять» із непередбачуваним результатом.

Втім, синтез, при всій революційності проекту, все ж таки проводився не з нуля, а шляхом видалення та приєднання нових ділянок до «натуральних» хромосом.

Наразі команда не зіткнулася з серйозними «багами», які поставили б під питання можливість реалізації проекту або його теоретичну основу. Життєздатність експериментальних дріжджів перевіряли з використанням методів фенотипування, структурної та функціональної геноміки. Один із таких методів контролю – контактний аналіз хромосом, який дозволяє аналізувати внутрішню структуру ядра шляхом обчислення ймовірностей контактів хромосом самих із собою між собою на різних ділянках. Тривимірна версія такої візуалізації наочно показала, що штучні хромосоми, попри на свою скороченість та дизайнерські вставки, займають положення в ядрі, подібні до своїх природних аналогів.

Успіхи Sc2.0

Як вже зазначалося, Synthetic Yeast Project — найбільш амбітний проект зі створення синтетичного геному на цей час.

Вчені з Інституту Дж. Крейга Вентера, очолювані однойменним генетиком, що прославився як керівник проекту «Геном людини», раніше створювали віруси та бактерії із синтетичної ДНК. Але дріжджі зі Sc2.0 будуть найскладнішим синтетичним організмом, і отримання повністю синтетичних дріжджів стало б важливою віхою у розвитку медико-біологічних наук.

Тепер, у рамках найбільшого оновлення консорціуму з моменту виявлення пʼяти синтетичних хромосом у 2017 році, учасники проекту опублікували 10 статей, що описують створення більшості хромосом, що залишилися, а також зовсім нової, в природі не існуючої.

«У нас повністю синтезовані всі 16 хромосом», — розповів Endpoints News біолог Джеф Буке, керуючий проектом Synthetic Yeast Project.

За його словами, група все ще працює над обʼєднанням штучних хромосом у єдиний організм, і цей процес займе ще близько року чи двох.

На даний момент вчені зібрали сім із половиною синтетичних хромосом в одній клітині Saccharomyces cerevisiae, що становить 54% ДНК запланованого організму. Процес консолідації виявився складнішим, ніж очікувалося, але вчені вже передчувають те, як їм вдасться використати потенціал готової клітини – у тому числі розробляти ліки, антитіла, вакцини та біоматеріали з покращеними властивостями.