Синтетические рецепторы преодолеют сопротивление микроокружения солидных опухолей

Иммунотерапия рака с использованием модифицированных Т-клеток уже демонстрирует большие перспективы в лечении гематологических злокачественных заболеваний. Биоинженерные Т-клетки, особенно с химерными антигенными рецепторами (CAR), революционизировали подходы к лечению рака. Однако, несмотря на впечатляющие результаты, против некоторых форм рака эти методы пока малэффективны. Чтобы достичь устойчивого противоопухолевого ответа, модифицированные Т-клетки должны не только распознавать и уничтожать раковые клетки, но и получать соответствующие сигналы из окружающего микроокружения. Основная проблема заключается в том, что микроокружение опухоли — сложная смесь клеток и молекул — часто подавляет иммунный ответ.

Команда из Федеральной политехнической школы Лозанны (EPFL), Лозаннского университетского госпиталя (CHUV) и Лозаннского университета (UNIL) разработала для проектирования синтетических белковых рецепторов «с нуля» особую платформу. Она позволяет конструировать искусственные рецепторы, комбинируя различные белковые домены — словно строя их из «молекулярного LEGO». Каждый рецептор имеет внешний домен, связывающийся с сигнальным путём опухоли; мембранный домен, передающий сигнал внутрь клетки; внутренний домен, активирующий нужную, запрограммированную реакцию Т-клетки.

Новейшие рецепторы, названные T-SenSER (tumor microenvironment-sensing switch receptors — рецепторы-переключатели, чувствительные к сигналам микроокружения опухоли), способны обнаруживать молекулярные сигналы рака и преобразовывать их в цитокиноподобные сигналы, усиливающие активность Т-клеток. T-SenSER могут подавлять активность микроокружения опухоли, играющего ключевую роль в прогрессировании рака.

« В отличие от большинства существующих подходов, мы не рассматриваем белки как жёсткие структуры — мы моделируем их как динамичные, гибкие механизмы. Это позволяет впервые увидеть, как сигналы проходят сквозь синтетический рецептор и управляют поведением клетки », — объяснили авторы.

С помощью своей технологии команда создала два класса T-SenSER: первый реагирует на VEGF, второй — на CSF1. Всего было создано 18 вариантов искусственных рецепторов, и на основе моделирования и экспериментов разработчики отобрали наиболее эффективные.

Исследователи показали на моделях рака лёгких и множественной миеломы, что в сочетании с обычными химерными антигенными рецепторами (CAR-T) синтетические рецепторы усиливают иммунный противоопухолевый эффект.

Важно, что метод позволяет тонко настраивать поведение рецепторов — выбирать, будут ли они постоянно активны, активироваться только при наличии лиганда или работать иначе.

В итоге авторы отметили, что технология T-SenSER обладает грандиозным потенциалом, хотя и признали, что пока трудно предсказать, как поведут себя синтетические рецепторы в реальных условиях.