Психіатричні препарати: несподівана надія на прогрес

Та нещодавно фармгігант Bristol Myers Squibb викупив розробника інноваційного антипсихотика Karuna Therapeutics. Тепер — вперше за багато десятиліть — нейропсихіатрія знову в центрі уваги завдяки придбанню Karuna Therapeutics і можливому схваленню її продукту. Також інтерес гравців галузі підсилює пропозиція AbbVie викупити Cerevel Therapeutics — компанію, яка працює над аналогічним препаратом від шизофренії — за 9 мільярдів доларів США.

У зв’язку з останніми подіями експериментальні препарати, що розробляються для лікування психоневрологічних розладів, нарешті привернули увагу заможних фармацевтичних компаній. Чи можуть вони зберегти цей інтерес?

Темна сторона психіатрії

Попри те, що розробка будь-яких ліків – процес дорогий, довготривалий та ще й з дуже малими шансами на успіх, проблеми нейропсихіатрії тут особливо болючі.

В цій галузі обпеклася не одна авторитетна фармкомпанія. Наприклад Eli Lilly, Roche і Biogen витратили сотні мільйонів доларів на дослідження ліків від хвороби Альцгеймера, які зрештою не дали пристойних результатів у великих клінічних дослідженнях. Ще більш приголомшливі провали траплялися з кандидатами для лікування БАС – у цій ніші за останні кілька років провалили ключові випробування більш ніж півдюжини молекул.

У нейропсихіатрії клінічні невдачі настільки звичайне явище, що пошук нових терапевтичних методів став компетенцією лише кількох невеликих біотехнологічних компаній і академічних установ, які не бояться ризику. Karuna Therapeutics якраз один із таких прикладів: її кандидат для лікування шизофренії KarXT містить молекулу, яку Eli Lilly списала багато років тому.

Пошук чогось нового

«Біографія» KarXT добре задокументована. У 1990-х роках Eli Lilly досліджувала, чи зможе молекула під назвою ксаномелін покращити когнітивні функції у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Випробування за участю майже 350 осіб показало, що експериментальний препарат виявляв лише незначний вплив на стан пацієнтів. Але дослідники помітили, що ксаномелін пригнічував руйнівну поведінку та психотичні симптоми – а це поширені супутники хвороби Альцгеймера.

Плюсом стало й те, що ксаномелін не був схожий на існуючі антипсихотики: усі вони блокують дофамін, який, як вважають, у надлишку викликає психоз. Натомість кандидат Eli Lilly працював інакше, «підсилюючи» певні мускаринові рецептори, білки, які взаємодіють з іншим нейромедіатором, ацетилхоліном.

Попри ефективність, антипсихотики мають низку вагомих «побочок», як то збільшення ваги, седація та інші проблеми зі здоров’ям, що змушують пацієнтів змінювати препарати або повністю припинити фармакотерапію. Більш прийнятний варіант міг би бути дуже цінним, тому Eli Lilly, заінтригована першими результатами, провела окреме дослідження з невеликою кількістю пацієнтів із шизофренією. Знову ж таки, ксаномелін позитивно вплинув на психози. Але його дія поширювалася за межі ЦНС у кишківник, де викликала проблеми з травленням. Такі побічні ефекти не влаштовували фармгіганта, тож Eli Lilly зрештою відклала кандидат на безвік – аж до 2012 року, коли Karuna Therapeutics ліцензувала його за мізерну для «фарми» суму в 100 000 доларів США.

Новий власник привів цей проект до пуття. Починаючи з 2019-го, KarXT успішно пройшов три клінічні випробування, в яких не тільки забезпечив суттєве зниження симптомів шизофренії, а й не виявив побічних ефектів, притаманних антипсихоткам (хоча й мав власні). Karuna Therapeutics чекає рішення FDA щодо схвалення KarXT вже цієї осені.

Різні альтернативи

Окрім «мускаринових» препаратів для потреб нейропсихіатрії розробляються й кілька інших класів лікарських засобів.

Наприклад, «модулятори» орексину, котрі допомагають пацієнтам з нарколепсією. Сьогодні намагаються пришвидшити виведення на ринок препаратів, націлених на орексин, Takeda Pharmaceutical, Jazz Pharmaceuticals і Alkermes.

Як багатообіцяюча мішень для лікування шизофренії та інших психотичних розладів розглядається й інша група білків – TAAR (рецептори слідових амінів). Найдосконаліший із таких кандидатів, проект японських розробників Sumitomo Pharma та Otsuka Pharmaceutical, нещодавно оцінювався у двох клінічних дослідженнях пізньої стадії, проте, на жаль, не зміг досягти первинних кінцевих точок у жодному з них.

Німецький виробник Boehringer Ingelheim перевіряє іншу гіпотезу – вплив на білки, що кодуються геном TRPC: вони беруть участь у функціонуванні нервових клітин, і інгібування деяких з них може бути корисним при різноманітних психічних захворюваннях. Зараз Boehringer Ingelheim перевіряє цю теорію у випробуваннях середньої стадії в умовах ПТСР і великого депресивного розладу.

Також біотехнологи експериментують з добре відомим сімейством білків, які впливають на стрес, настрій і больові відчуття — каппа-опіоїдними рецепторами. Цю мішень вивчають Cerevel, Johnson & Johnson і Neumora, які розробляють нові версії для лікування депресії. Втім, поки що їхні успіхи в цьому напрямку обмежені небажаними явищами.

Ну і на кінець, найбільш гучна галузь неврологічних досліджень – психоделічні сполуки. Психоделіки, раніше занедбані «фармою» через складні юридичні та наукові проблеми, тепер сприймаються більш серйозно як потенційні засоби лікування тривоги, депресії та психозу.

Звісно, лікарі та дослідники вітають довгоочікуваний прогрес у розробці ліків проти психоневрологічних розладів та стверджують, що необхідно розвивати цю галузь. Але вони також цікавляться, чи не стануть нові інвестиції фармкомпаній «разовими», адже багато проблем, які історично стримували цю сферу розробки ліків, залишаються невирішеними.