Психиатрические препараты: неожиданная надежда на прогресс

Но недавно фармгигант Bristol Myers Squibb выкупил разработчика инновационного антипсихотика Karuna Therapeutics. Теперь – впервые за многие десятилетия – нейропсихиатрия снова в центре внимания благодаря приобретению Karuna Therapeutics и возможному одобрению ее продукта. Также интерес игроков отрасли усиливает предложение AbbVie выкупить Cerevel Therapeutics – компанию, работающую над аналогичным препаратом от шизофрении – за 9 миллиардов долларов США.

В связи с последними событиями экспериментальные препараты, разрабатываемые для лечения психоневрологических расстройств, наконец-то привлекли внимание состоятельных фармацевтических компаний. Могут ли они сохранить этот энтузиазм?

Темная сторона психиатрии

Несмотря на то, что разработка любого лекарства – процесс дорогостоящий, долговременный, да еще с очень малыми шансами на успех, проблемы нейропсихиатрии здесь особенно болезненны.

В этой области обожглась не одна бывалая фармкомпания. Например, Eli Lilly, Roche и Biogen потратили сотни миллионов долларов на исследования лекарства от болезни Альцгеймера, которые в конечном итоге не дали приличных результатов в крупных клинических исследованиях. Еще более потрясающие провалы случались с кандидатами для лечения БАС – в этой нише за последние несколько лет провалили ключевые испытания более полудюжины молекул.

В нейропсихиатрии клинические неудачи настолько обычное явление, что поиск новых терапевтических методов стал компетенцией лишь нескольких небольших биотехнологических компаний и не боящихся риска академических учреждений. Karuna Therapeutics как раз один из таких примеров: ее кандидат для лечения шизофрении KarXT содержит молекулу, которую Eli Lilly списала много лет назад.

Поиск нового

ʼБиографияʼ KarXT хорошо задокументирована. В 1990-х годах Eli Lilly исследовала, сможет ли молекула под названием ксаномелин улучшить когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Испытания с участием почти 350 человек показали, что экспериментальный препарат оказывал лишь незначительное влияние на состояние пациентов. Но исследователи заметили, что ксаномелин подавлял разрушительное поведение и психотические симптомы – а это распространенные спутники болезни Альцгеймера.

Плюсом стало и то, что ксаномелин не походил на существующие антипсихотики: все они блокируют дофамин, который, как считают, в избытке вызывает психоз. Вместо этого кандидат Eli Lilly работал иначе, «усиливая» определенные мускариновые рецепторы, белки, взаимодействующие с другим нейромедиатором, ацетилхолином.

Несмотря на эффективность, антипсихотики имеют ряд весомых «побочек», как увеличение веса, седация и другие проблемы со здоровьем, которые заставляют пациентов изменять препараты или полностью прекратить фармакотерапию. Более приемлемый вариант мог быть очень ценным, поэтому Eli Lilly, заинтригованная первыми результатами, провела отдельное исследование с небольшим количеством пациентов с шизофренией. Опять же ксаномелин положительно повлиял на психозы. Но его действие распространялось за пределы ЦНС в кишечник, где вызвало проблемы с пищеварением. Такие побочные эффекты не устраивали фармгиганта, поэтому Eli Lilly в конце концов отложила кандидат в длинный ящик – вплоть до 2012 года, когда Karuna Therapeutics лицензировала его за скудную для «фармы» сумму в 100 000 долларов США.

Новый владелец привел этот проект толком. Начиная с 2019-го, KarXT успешно прошел три клинических испытания, я которых не только обеспечил существенное снижение симптомов шизофрении, не выявил побочных эффектов, присущих антипсихоткам (хотя и имел собственные). Karuna Therapeutics ждет решения FDA по одобрению KarXT уже этой осенью.

Различные альтернативы

Кроме «мускариновых» препаратов для нужд нейропсихиатрии разрабатываются и несколько других классов лекарственных средств.

Например, «модуляторы» орексина, помогающие пациентам с нарколепсией. Сегодня пытаются ускорить выведение на рынок препаратов, нацеленных на орексин, Takeda Pharmaceutical, Jazz Pharmaceuticals и Alkermes.

В качестве многообещающей мишени для лечения шизофрении и других психотических расстройств рассматривается и другая группа белков – TAAR (рецептор, ассоциированный со следовыми аминокислотами 1 типа). Самый совершенный из таких кандидатов проект японских разработчиков Sumitomo Pharma и Otsuka Pharmaceutical недавно оценивался в двух клинических исследованиях поздней стадии, однако, к сожалению, не смог достичь первичных конечных точек ни в одном из них.

Немецкий производитель Boehringer Ingelheim проверяет другую гипотезу – влияние на белки, кодируемые геном TRPC: они участвуют в функционировании нервных клеток, и ингибирование некоторых из них может оказаться полезным при различных психических заболеваниях. Сейчас Boehringer Ingelheim проверяет эту теорию в испытаниях средней стадии в условиях ПТСР и больших депрессивных расстройств.

Также биотехнологи экспериментируют с хорошо известным семейством белков, влияющих на стресс, настроение и болевые ощущения – каппа-опиоидными рецепторами. Эту мишень изучают Cerevel, Johnson & Johnson и Neumora, разрабатывающие новые версии для лечения депрессии. Впрочем, пока их успехи в этом направлении ограничены нежелательными явлениями.

Ну и, наконец, наиболее громкая отрасль неврологических исследований – психоделические соединения. Психоделики, ранее заброшенные «фармой» из-за сложных юридических и научных проблем, теперь воспринимаются более серьезно как потенциальные средства лечения тревоги, депрессии и психоза.

Конечно, врачи и исследователи приветствуют долгожданный прогресс в разработке лекарства против психоневрологических расстройств и утверждают, что необходимо развивать эту отрасль. Но они также интересуются, не станут ли новые инвестиции фармкомпаний «разовыми», ведь многие проблемы, исторически сдерживавшие эту сферу разработки лекарств, остаются нерешенными.