«Це фіаско». 7 провальних лончів перспективних препаратів

Нещодавній звіт L.E.K. Consulting показав, що близько 40% ліків, схвалених у період з 2004 по 2016 рік, перевершили попередні прогнози продажів більшt ніж на 20% протягом перших трьох років наявності на ринку – і їхній успіх прямо корелював з успішним лончем.

Фатальні промахи «бігфарми»

Тут ми розглянемо сім запусків нових препаратів, проведених протягом останніх пʼяти років, які закінчилися найпомітнішими невдачами. Показники продажів деяких із цих препаратів значно нижчі за прогнози. І хоча деякі з нашого списку поки що стабільні у фінансовому відношенні, їхня довгострокова цінність під великим сумнівом, як і повна реалізація комерційного потенціалу.

Навряд чи їхнім виробникам вдасться вичавити із них достатньо грошей, щоб окупити витрати на дослідження та розробки, профінансувати майбутні відкриття ліків та порадувати інвесторів солідним прибутком.

Продукти в переліку охоплюють кілька різних терапевтичних галузей захворювань, включаючи імунологію, інфекційні захворювання, офтальмологію, захворювання крові, хвороби мозку, а також серцево-судинні та метаболічні захворювання, ну і, звичайно, онкологію. (Слід уточнити, що до цього списку не включені продукти, розроблені для боротьби з COVID-19, оскільки їх навряд чи можна порівнювати зі звичайними ліками.)

Власники «прогорілих» продуктів – солідні фармацевтичні виробники, яких точно не потрібно вчити маркетингу. Просто на перший погляд обставини зіграли проти них. Наприклад, мало хто міг передбачити уповільнення темпів зростання, повʼязане із «чорним лебедем» COVID-19.

Хоча, придивившись, можна відзначити і фактори, яким можна цілком запобігти або хоча б відкоригувати: виробничі збої, передбачувані невдачами клінічних випробувань за основними показаннями, «маневри» конкурентів тощо.

У низці випадків вийшли з-під контролю проблеми безпеки, які вже зʼявилися після реєстрації. Це можна проілюструвати прикладами офтальмологічного продукту Beovu від Novartis та вакциною Dengvaxia від Sanofi. В інших випадках проблеми виникали через погану диференціацію продукту й управлінські помилки – як у випадку Steglatro від Merck/Pfizer.

Отже – сім невдач за пʼятирічку.

1. Beovu від Novartis. Незʼясовна «побочка»

• Перше схвалення: жовтень 2019 року у Сполучених Штатах за показанням «волога вікова дегенерація жовтої плями (макули)».
• Прогнози продажів перед запуском: 4,38 мільярда доларів США до 2021 року. Аналітики очікували, що новий офтальмологічний препарат Novartis стане №1 на цьому ринку до 2026 року.
• Фактичний продаж у 2020 році: 190 мільйонів доларів США, і цього року вони знижуються.

Коли Beovu, перетнув фінішну межу, – схвалення FDA, здавалося, що настали останні дні для мегаблокбастерів Eylea (Regeneron) та Lucentis (Roche). Але у Beovu від самого початку була пробоїна у броні. Тож конкурентам пощастило, а Novartis – не дуже: профіль безпечності її інгібітора VEGF міг бути і кращим. Що, звісно, не допомогло його довгоочікуваному запуску.

Справді, ринкові експерти та клініцисти покладали великі надії на Beovu, коли він отримав схвалення у жовтні 2019 року. Препарат начебто йшов нарівні зі своїми конкурентами і був при цьому комфортнішим для пацієнтів у застосуванні. Але зручність виявилася не такою вже привабливою комерційною пропозицією, якщо брати до уваги «побочки». У КД пізніх стадій пацієнти, які отримували Beovu, вчетверо частіше повідомляли про внутрішньоочне запалення, ніж пацієнти, які застосовували Eylea.

Американське товариство фахівців із сітківки (ASRS) випустило попередження у лютому 2020 року, у якому Beovu звинувачується у випадках васкуліту сітківки очей. 11 із 14 випадків, виявлених експертами ASRS на той час, були досить серйозними, щоб підвищити ризик втрати зору.

Пізніше Novartis підтвердила, що Beovu має великий ризик побічних ефектів, і попросила FDA опублікувати чорнорамкове попередження в інструкції до препарату. Аналітики заявили, що це злощасне попередження зведе Beovu до «нішевого куточка офтальмологічного ринку».

Незабаром після цього стався COVID-19, що виявилося окремою проблемою з огляду на те, що лікарям було рекомендовано спостерігати за пацієнтами після інʼєкцій Beovu. Використання товару на ринку було майже зупинено.

Це підбадьорило конкурентів. У 2020 році продажі Eylea зросли на 7% у річному вирахуванні – до 8,36 мільярда доларів США.

Що стосується Beovu, то його проблеми з безпечністю лише посилилися. У червні Novartis скасувала три КД, у яких перевіряли чотиритижневий режим дозування препарату, після того, як в одному з них було виявлено вищу частоту запалення очей порівняно з Eylea. Компанія досі не визначила головну причину побічного ефекту.

2. Вакцина Dengvaxia від Sanofi. Дитячі смерті

• Перше схвалення: грудень 2015 року (регулятором Мексики) для профілактики ендемічного вірусного захворювання, лихоманки денге.
• Прогнози продажів перед запуском: 1 мільярд доларів США до 2020 року.
• Фактичний продаж у 2020 році: дані не розкриваються.

Sanofi, яка витратила на розробку Dengvaxia 20 років та 1,5 мільярда євро, сподівалася, що продукт отримає статус блокбастера. Торік Sanofi не розкривала інформацію про продажі Dengvaxia, що означає, що вони не мали істотного значення для компанії.

Хоч Мексика і стала першою країною, яка схвалила Dengvaxia, але Філіппіни першими включили її до великої національної програми вакцинації у 2016-му.

Через рік після запуску Sanofi розкрила нові дані щодо безпечності, які показують, що у тих, хто раніше не був інфікований денге, використання її вакцини може призвести до серйознішого перебігу хвороби в майбутньому. Ось чому лонч вакцини пішов навперекіс.

Після того, як французька компанія опублікувала цей тривожний висновок, влада скасувала програму імунізації на Філіппінах, вимагала компенсації від виробника і предʼявила звинувачення посадовим особам. Батьки померлих дітей подали на Sanofi до суду, стверджуючи, що причиною смерті стала саме Dengvaxia.

Втім, після цього влада Європи і США схвалила вакцину для людей, які раніше не були інфіковані лихоманкою денге. Але скандал навколо безпечності та померлих хворих сильно зіпсував репутацію біопрепарату.

Тим часом свою зброю проти цього вірусу «гострить» Takeda: її кандидат TAK-003 показав у КД багатообіцяючі результати, і мабуть, реєстрація японської вакцини проти лихоманки денге не забариться.

3. Eucrisa от Pfizer. «Непереборні обставини»

• Перше схвалення: грудень 2016 року (регулятором США) за показанням «атопічний дерматит».
• Прогнози продажів перед запуском: 2 мільярди доларів США пікових продажів.
• Фактичний продаж у 2020 році: дані не розкриваються (але відомо, що у 2019 році вони становили 138 мільйонів доларів США).

Коли Pfizer виклала 5,2 мільярда доларів США на придбання Anacor Pharmaceuticals у 2016 році, центральним елементом угоди був нестероїдний місцевий інгібітор фосфодіестерази-4 кризаборол із привабливим профілем безпечності – саме йому пророкували блискуче майбутнє у вигляді цифр, наведених вище.

Спочатку все йшло добре. FDA схвалило препарат через кілька місяців для лікування атопічного дерматиту, на який в Америці страждають мільйони дорослих і дітей, і препарат запустили під брендом Eucrisa.

Але Pfizer явно не була готова до конкурентної загрози, що походить від Sanofi і Regeneron, які разом чаклували над моноклональним антитілом, відомим сьогодні як Dupixent. Нині Dupixent є препаратом першого вибору при екземі.

Взагалі Dupixent не вважався прямим конкурентом крему Pfizer. Eucrisa був затверджений для використання у дітей віком від 3 місяців, але його аудиторія – пацієнти з легким та середнього степеня тяжкості перебігом атопічного дерматиту, тоді як Dupixent підходить для лікування помірних і тяжких випадків. Проте фармкомпанія не запровадила ефективної програми відшкодування витрат на лікування, тож пацієнти чи їхні лікарі підшукали собі інші варіанти для контролю екземи.

Звичайно, це позначилося на продажах Eucrisa. За 2017 рік виручка від цього крему становила лише 67 мільйонів доларів США. Подальше падіння не зупинила ні дорога рекламна кампанія, ні «щільна» робота Pfizer з лікарями. За весь 2019 рік обсяг продажів Eucrisa становив 138 млн доларів порівняно зі 147 млн доларів роком раніше. Таким чином, у четвертому кварталі 2019 року компанія зазнала збитків у розмірі 2,7 млрд доларів, в основному повʼязаних із невдачами Eucrisa. Щоправда, Pfizer намагається переорієнтувати хіт, що не відбувся, для лікування псоріазу.

4. Lartruvo від Eli Lilly. Ефективна ефективність

• Перше схвалення: жовтень 2016 року (регулятор США) за показанням «саркома мʼяких тканин».
• Прогнози продажів перед запуском: 374 мільйони доларів США до 2021 року.
• Фактичний продаж у 2020 році: 0.

На момент затвердження цього онкохіта, що не відбувся, компанія з Індіанаполіса оприлюднила амбітний план із запуску 20 нових препаратів протягом десяти років. Тодішній СЕО Eli Lilly Джон Лехлейтер заявив, що компанія перебуває «на піку найпліднішого періоду у 140-річній історії». На жаль, Lartruvo у новий розділ історії компанії не увійшов.

Шкода, але Lartruvo (оларатумаб) провалив випробування 3 фази Announce, FDA та ЕМА рекомендували новим пацієнтам не розпочинати лікування цим антитілом. Продаж препарату, що тримався протягом декількох років після його затвердження на прийнятному рівні, поповз униз. У квітні 2019 року Eli Lilly вивела Lartruvo зі світового ринку і розробила програму з плавного переведення пацієнтів на іншу терапію, унаслідок чого зазнала збитків у розмірі 84,6 млн доларів США.

У вересні 2019 року компанія офіційно попросила FDA відкликати реєстрацію препарату. Агентство задовольнило прохання Eli Lilly 25 лютого 2020 року.

5. Steglatro від Merck та Pfizer. Настирливі конкуренти

• Перше схвалення: грудень 2017 року (регулятор США) за показанням «цукровий діабет 2 типу».
• Прогнози продажів перед запуском: 1,09 мільярда доларів США у 2022 році.
• Фактичний продаж у 2020 році: дані не розкриваються.

Steglatro вийшов на переповнений ринок, що швидко зростає, і відразу ж опинився в невигідному становищі – конкуренти затвердили свої блокбастери ще в 2013 і 2014 роках. Пацієнти вже вживали Invokana (Johnson & Johnson), Farxiga (AstraZeneca) та Jardiance (Boehringer Ingelheim/Eli Lilly). У 2020 році загальний обсяг продажів цих трьох препаратів становив 6,15 мільярда доларів США.

Попри те, аналітики, а також менеджмент Merck та Pfizer, вірили у потенціал Steglatro. Очікувалося, що цей препарат буде затребуваний у комбінованих режимах лікування діабету. Але успіх до Steglatro не прийшов і, швидше за все, не прийде.

Pfizer, що розробила препарат, і Merck, яка купила його частку в 2013 році, намагалися відокремитися від конкурентів за ціною, знизивши вартість терапії приблизно на чверть, проте особливого ефекту цей прийом не дав.

У 2020 році результати дослідження Vertis CV показали, що Steglatro не забезпечує серцево-судинні переваги, хоча інші препарати цього класу – ті ж Jardiance, Farxiga та Invocana – їх підтвердили.

Ще одним обтяжуючим фактором став випуск Ozempic від Novo Nordisk, який продемонстрував перевагу над багатьма протидіабетичними препаратами та ще й знижував масу тіла.

Від самого початку фактичні продажі препарату були настільки мізерними, що Pfizer і Merck не вказували їх у своїх квартальних та річних звітах і не надавали ці дані ЗМІ на запит.

6. Vascepa від Amarin. Шкідливі дженерики та злі судді

• Перше схвалення: липень 2012 року (регулятор США) для зниження рівня холестерину. Подальші показання – зниження серцево-судинного ризику.
• Прогнози продажів перед запуском: 1,5 мільярда доларів США у 2020 році.
• Фактичний продаж у 2020 році: 614 мільйонів доларів США.

На момент першого схвалення Vascepa наукова спільнота вже не визнавала омега-3 кислоти кардіопротектором. Однак його позиціонували як єдиний «просунутий» препарат на основі рибʼячого жиру, виготовлений із найчистішої ейкозапентаєнової кислоти – і це забезпечило продукту популярність. Продажі Vascepa зростали не менше ніж на чверть на рік.

Через сім років після того, як Vascepa вийшов на ринок як гіполіпідемічний препарат, він отримав від FDA друге, більш перспективне схвалення. У 2019 році Vascepa став першим препаратом, затвердженим для зниження серцево-судинних ризиків у людей із підвищеним рівнем тригліцеридів, які не реагують на терапію статинами.

Ірландська компанія Amarin настільки надихнулася розширенням переліку показань, що подвоїла штат медичних представників.

Але потім потенційний блокбастер зіткнувся з безліччю проблем – опублікували аналіз даних, які ставили під сумнів кардіопереваги Vascepa, а кілька його патентів визнали недійсними. Враховуючи те, що Vascepa – єдиний продукт Amarin, втрата патентного захисту на ключовому ринку є для компанії катастрофою.

Реакція виробників дженериків була негайною: генеричну версію Vascepa майже відразу випустила Hikma, аналогічний сюрприз готує і Dr. Reddyʼs.

Приблизно тоді ж були опубліковані результати двох досліджень Американської кардіологічної асоціації, які показали, що омега-3-кислоти не захищають серцево-судинну систему. Ці дані змусили переглянути опорне КД Vascepa Reduce-It.

Минулого місяця Amarin скоротила штат «ріпів» у США із 750 до 300, заявивши, що зосередиться на цифровому маркетингу. За оцінками аналітиків, до 2023 року продажі Vascepa можуть скоротитися на 6-22%, залежно від успіху нової стратегії Amarin та конкуренції з генериками. З іншого боку, торік препарат продемонстрував 40-відсоткове зростання, незважаючи на скорочення відвідувань лікарів через пандемію.

Тому Amarin, звичайно ж, не поставить хрест на цьому продукті, тим більше, що він у неї один. Насамперед компанія планує запустити препарат у Європі, чий ринок оцінили в 1,1 мільярда доларів США. ЄС схвалив препарат у березні для зниження ризику серцево-судинних подій у пацієнтів із групи високого ризику. За заявою керівництва Amarin, європейський ринок може дати їй більше, ніж ринок США.

На Vascepa чекають і інші великі ринки, включаючи Китай і Японію. Нещодавно Amarin заявила, що має доступ до 30 із 50 провідних ринків, де її препарат на основі рибʼячого жиру точно розкриє свій потенціал.

7. Zynteglo від bluebird bio. Взаємна жадібність

• Перше схвалення: червень 2019 року (регулятором ЄС) для генної терапії бета-таласемії.
• Прогнози продажів перед запуском: 11,87 мільярда доларів США до 2024 року.
• Фактичний продаж у 2020 році: 0.

Zynteglo, також відомий як LentiGlobin або beti-cel, вставляє діючий ген бета-глобіну, дефіцитний у пацієнтів з таласемією, і допомагає таким чином організму реципієнта виробляти нормальну кількість гемоглобіну.

Препарат також мав перспективу розширення – лікування серпоподібноклітинної анемії. Враховуючи потенціал ринків бета-таласемії та серпоподібноклітинної анемії, аналітики Evaluate Pharma на початку 2019 року назвали Zynteglo одним із найцінніших продуктів.

Але bluebird bio зіткнулася з низкою проблем під час лончу Zynteglo: проблеми з виробництвом, пандемічні обмеження та сигнали безпеки.

Втім, все це можна було виправити, основна ж проблема американської компанії полягала в тому, що їй не вдалося правильно розрахувати сприйнятливість ринку до нового продукту. В результаті дорогий препарат генної терапії Zynteglo «не прижився» в Європі, а сама bluebird bio перетворилася з комерційної компанії на біотехнологічну, яка займається проєктами на клінічній стадії.

На початку 2019 року bluebird bio представила модель оплати, яка включала розподіл повної вартості Zynteglo на пʼять років із щорічними виплатами лише в тому випадку, якщо терапія працюватиме. Компанія оцінила «внутрішню вартість» Zynteglo на рівні 2,1 мільйона доларів США, але виставила європейським службам «гуманний» рахунок у розмірі 1,575 мільйона євро (1,83 мільйона доларів США).

Ціна препарату багатьох здивувала: експерти вважали, що він коштуватиме лише 900 тисяч доларів у Європі та 1,2 мільйона доларів у Сполучених штатах. Як наслідок – європейці відмовилися платити, і bluebird bio довелося залишити негостинний континент. Керівництво компанії звинуватило владу країн ЄС у невмінні «визнати інновації та пожиттєву користь від цього продукту». Що ж, мабуть, bluebird bio налагодить свої справи на батьківщині.