«Чудотворні» статини: позитивні побічні ефекти відомих ліків

Великий і затребуваний клас

Статини – інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент A-редуктази (ГМГ-КоА редуктази) – належать до одного з найчастіше застосовуваних класів лікарських засобів з доведеною ефективністю щодо зниженні ризику несприятливих серцево-судинних наслідків і смерті. Наприклад, у Данії частота застосування статинів – 33% усього населення віком 60 років, а в США у вибірці пацієнтів віком від 45 до 75 років з діагностованим серцево-судинним захворюванням ця частка становить 80%.

Статини є конкурентними інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, фермента, що обмежує швидкість біосинтезу холестерину та інших ізопреноїдів у печінці, що врешті-решт призводить до зниження концентрації холестерину в плазмі крові.

Протягом декількох останніх років часто повідомляли про додаткові позитивні холестерин-незалежні/плейотропні ефекти статинів.

Статини не тільки знижують рівень «поганого» холестерину – залежно від типу цих препаратів, дієти та інших факторів способу життя пацієнта, такі ліки здатні зменшувати запалення, покращувати кровообіг і функцію судинної стінки.

Дані доказової медицини

Ще в 1996 році вчені припустили, що «статини роблять більше, ніж просто знижують рівень холестерину». Такі гіпотези були засновані на спостереженнях, зроблених у дослідженнях раннього терапевтичного втручання, таких як 4S («Скандинавське дослідження впливу симвастатину на виживаність») і WOSCOPS («Дослідження коронарної профілактики Західної Шотландії»). Зокрема, уже тоді було помічено (за морфологією атеросклеротичних бляшок), що клінічна користь від вживання статинів проявилася раніше, ніж очікувалося.

Пояснення цьому феномену шукали в експериментах на клітинних культурах, які продемонстрували

• невідому інгібуючу дію статинів на запальну активність макрофагів,
• нормалізацію функції ендотеліальних клітин судин.

Інші дослідження підтвердили поліпшення ендотеліальної функції, залежної від оксиду азоту, у пацієнтів, які отримували статини.

Відтоді численні експерименти і дослідження чітко встановили незалежні від ЛПНЩ («поганого» холестерину) позитивні ефекти статинів: протизапальний, антиатеросклеротичний, антитромботичний і стимулювання вироблення оксиду азоту.

Холестерин-незалежні ефекти статинів можна пояснити тим фактом, що ГМГ-КоА редуктази не тільки регулює синтез холестерину в печінці, а й забезпечує всі клітини організму ізопреноїдами, які впливають на функції важливих сигнальних білків.

Синтезовані цим ферментом ізопреноїди, такі як фарнезилпірофосфат і геранілгеранілпірофосфат, являють собою коротколанцюгові жирні кислоти, які повʼязані зі значно поширеними сигнальними молекулами, такими як Ras, RhoA, Rac і Cdc42. Відповідно, позитивні ефекти терапії статинами пояснюють стимулювальну роль цих сигнальних молекул щодо клітинної проліферації, окислювального стресу, а також їх інгібуючу дію на ендотеліальний синтез оксиду азоту.

Цей «всебічний» механізм спонукав провести дослідження з перевірки статинів при широкому спектрі клінічних показань. Дійсно, з часом вдалося зібрати докази клінічної користі статинів під час лікування пацієнтів

• із серцево-судинними захворюваннями (наприклад, захворювання нирок, венозний тромбоз, еректильна дисфункція),
• автоімунними розладами (наприклад, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит)
• захворюваннями сполучної тканини (наприклад, остеопороз, пародонтоз та ін.).

З іншого боку, «залізобетонних» доказів на користь застосування статинів при цих діагноз не зібрано. В цілому дані вийшли суперечливими і не дозволяють рекомендувати цей клас препаратів, так би мовити, поза гиполипидемических показань. Більш того, більші дослідження не підтвердили холестерин-незалежні переваги терапії статинами (наприклад, при післяопераційної фібриляції передсердь або серцевій недостатності).

Проблеми дизайну

Клінічну значущість холестерин-незалежних ефектів статинів важко визначити з двох основних причин. Завдяки механізму дії статини завжди пригнічують синтез як холестерину, так і ізопреноїдів.

Крім цього, у багатьох сучасних клінічних дослідженнях завжди перевіряють нові ліпідзнижувальні препарати, такі як езетиміб, інгібітори PCSK9 і бемпедоїва кислота, на тлі терапії статинами. Таким чином, найкращих доказів незалежних від зниження рівня холестерину переваг статинів можна було б очікувати від прямих порівнянь таких ліків.

Поки що великих досліджень із таким дизайном не проводили, хоча одне невелике випробування за участю пацієнтів із серцевою недостатністю показало, що симвастатин поліпшує кровообіг, тоді як інший відомий гіпохолестеринемічний засіб езетиміб ніяк не впливав на кровотік.

Інші повідомили про сильніші ефекти статинів у високих дозах порівняно з комбінацією статинів з езетимібом, але, знову ж таки, це не було підтверджено в інших дослідженнях з аналогічним дизайном. Таким чином, роль і значення плейотропних ефектів статинів залишаються неоднозначними.

Роль дієти: статини – це те, що ви їсте

Цього року журнал Circulation опублікував дослідження, що презентує свіжий погляд на історію плейотропних ефектів статинів – автори роботи вважають, що вони безпосередньо повʼязані з концентрацією геранілгеранілпірофосфату в дієтах.

Автори перевіряли цю ідею в контексті терапевтичної ефективності статинів при легеневій артеріальній гіпертензії, де окрему увагу було приділено впливу дієти на легеневий кровообіг. Виявилося, що сам по собі вміст геранілгеранілпірофосфату в раціоні не впливав на гемодинаміку або реакцію судин на хронічну гіпоксію, а ось дієта з високим вмістом геранілгеранілпірофосфату (або вживання добавок із цією поліненасиченою кислотою) нівелювала позитивні ефекти лікування симвастатином.

Досі ніхто ніколи не вивчав вміст геранілгеранілпірофосфату в раціоні з точки зору терапії статинами (досліджували в основному його протиракові властивості), але проводили випробування за оцінкою вмісту цієї речовини в продуктах.

Окремий аналіз показав, що геранілгеранілпірофосфат

• не виявлявся в борошні, салаті, броколі і картоплі,
• його концентрація вкрай низька в рисі, молоці та зеленій квасолі,
• підвищується у свинині, помідорах і квасолі,
• набагато вищий – у яловичині
• і дуже високий – у сої.

Звичайно, це тільки одне дослідження з одним статином, і багато питань щодо позитивних побічних ефектів інгібіторів ГМГ-КоА редуктази залишаються невирішеними.

Однак нові дані знову порушують провокаційне запитання про те, чи всі пацієнти отримують однакові й адекватні переваги від застосування статинів, або їх все ж варто призначати більш «прицільно» – з урахуванням способу життя та інших індивідуальних особливостей пацієнта.