Иммунотерапия рака следующего поколения: антитела, нацеленные на рецептор Tigit

Долгожданный прорыв в иммунотерапии рака: возможности нового антитела

Малоизвестная частная биотехнологическая компания iTeos Therapeutics, базирующаяся в Бельгии считает, что рецептор иммунных клеток Tigit – это новый PD-1. Протеин Tigit – это самая чувствительная ахиллесова пята опухолей, следующая крупная цель, в которую следует метить при борьбе с раком. И, кажется, Roche с нею согласна: швейцарская группа решила поддержать масштабную программу Genentech по разработке тираголумаба (tiragolumab), нового моноклонального антитела, направленного против Tigit.

Новинки в иммунотерапии рака

Инициатива Roche подогрела интерес отрасли к этому механизму, что, на первый взгляд, могло бы омрачить настроение одного из наиболее ярких игроков в нише анти-Tigit, iTeos Therapeutics. Тем не менее, бельгийская компания тоже привлекла к себе внимание (и финансирование) со своим похожим антителом EOS-448.

Этим похвастался Мишель Дете, СЕО iTeos Therapeutics, вернувшись с конференции инвесторов в Нью-Йорке. «Мы чувствуем, что концепция анти-Tigit может стать первой иммунотерапией рака следующего поколения после подтверждения эффективности в рандомизированном клиническом исследовании II фазы», – заявил глава бельгийской компании.

Почему анти-Tigit –будущий хит иммунотерапии рака?

Tigit (T cell Immunoglobulin and ITIM domain) – протеин, иммунный рецептор, представленный на некоторых T-клетках и натуральных киллерах (NK). Этот протеин действует как иммунная контрольная точка для T клеток и NK посредством двух иммунорецепторных тирозин-базисных ингибиторных последовательностей в цитоплазматическом хвосте. Есть два основных лиганда Tigit, CD155 и CD112, преимущественно экспрессируемых на антиген-представляющих клетках, плюс один недавно открытый лиганд, нектин-2. Иммуносупрессорные действия Tigit, похоже, имитируют взаимодействия CTLA-4 с клеточно-поверхностным рецептором B7. Связывание CD155 с CD226 (рецептор на T и NK клетках) ведет к активации эффекторных функций, которые ингибируются, когда CD155 вместо этого связывается с Tigit.

Что делает механизм данного протеина столь захватывающим, так это его многосторонний эффект, который, по словам главы iTeos Therapeutics, сильно недооценен. Он уверен, что данный подход намного лучше множества иммуноонкологических стратегий. И тот факт, что Tigit является «всего лишь» контрольной точкой, блокада которой помогает спустить клетки иммунной системы с «тормозов», является лишь одним аспектом действия нового класса препаратов. Другой заключается в том, что, по мнению, разработчиков, направленность на Tigit «может стать ключом к разблокированию иммунной супрессии».

Иммунотерапия рака следующего поколения: в фокусе три игрока

Итак, iTeos Therapeutics только что перевела свое моноклональное антитело против Tigit, EOS-448, в I фазу развития. Испытание, по словам Дете, будет оценивать препарат при солидных опухолях, где, по мнению, монотерапия анти-Tigit может сработать лучше всего. Кроме того, новые средства проверят у пациентов, не ответивших на терапию антителами против PD- ( L) 1.

Что касается тираголумаба от Roche \ Genentech, ожидается, в апреле будут представлены обнадеживающие результаты испытания в группе из 300 человек (режим монтерапии с повышением дозы). После этого также появятся результаты исследования с участием 135 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, рандомизированными в группы монотерапии или комбинации тираголумаба с Tecentriq. Некоторые думают, что швейцарская группа делает ставку на тираголумаб, чтобы догнать в иммуноонкологическом марафоне Merck & Co и Bristol-Myers Squibb – они тоже интенсивно трудятся в этом направлении.

Arcus Biosciences – еще один игрок в этой многообещающей нише – провел своего кандидата AB154 во II фазу еще в прошлом месяце, что ставит iTeos Therapeutics позади. Хотя, бельгийцам, кажется требуется лишь поддерживать интерес к своей молекуле EOS-448: компания уже привлекла $ 75 млн инвестиций и планирует «агрессивную клиническую стратегию».

Все известные проекты с анти-Tigit

Новые препараты в иммунотерапии рака: какие компании лидируют?

Что касается коммерческих и клинических перспектив, то пока лидируют Roche \ Genentech, вошедшие в третью фазу, и Merck & Co, антитело которой обеспечило ремиссию, причем в режиме монотерапии. На днях стало известно, что Merck & Co. «втихую» расширяет исследование по MK-7684, которое первоначально предназначалась для 120 субъектов, но в него пытаются зарегистрировать 432. Roche \ Genentech должны были представить новые результаты по своему проекту в апреле, но это маловероятно: все мероприятия отменили из-за пандемии короновируса.

Некоторые не уверены в правильности выбора антитела компанией Arcus Biosciences, а антитело Mereo Biopharma хоть и признают первым в классе» все же оценивают, как «плохо работающее». Но даже первые успехи подтверждают правильность настроя бельгийских разработчиков: «Tigit – уже сейчас хитовая тема, и мы считаем, что вскоре это будет следующий PD-1».

Иммуноонкологические направления: еще один рецептор – еще одна цель

Одним из дополнительных иммуноонкологических направлений является ингибирование рецептора A2A. У iTeos Therapeutics уже есть такой актив в I фазе разработки, EOS100850, созданный для борьбы с раком при очень высоких концентрациях аденозина в микроокружении опухоли. На A2A нацелились и другие компании, в том числе Astrazeneca, Corvus и Arcus. Некоторые из них комбинируют этот подход с ингибированием CD73.