Триспецифичные антитела – Hi-Tec противоопухолевой иммунотерапии

Иммунотерапевтические подходы, которые без преувеличения можно назвать трендом современной онкологии, направлены на повышение иммунных реакций организма против злокачественных новообразований. К сожалению, моноклональные антитела не идеальны и спасают не всех пациентов: часть онкобольных не реагирует на такие препараты с самого начала, еще у части в процессе терапии вырабатывается резистентность.

Однако есть и хорошие новости – в иммуноонкологии отмечается устойчивый прогресс. И недавно ученые сконструировали новое антитело, умеющее распознавать еще больше мишеней. А значит, и более эффективно истреблять злокачественные клетки.

У истоков иммуноонкологии: первые препараты от рака

Иммунная система млекопитающих генерирует огромное разнообразие антител; антитела также могут быть сконструированы искусственно для распознавания заданных (терапевтических) мишеней. Антитела обычно распознают один антиген – это может быть часть вызывающего заболевание агента или мутантная версия белка или сахара, один словом, любая аномалия.

Такие моноспецифические антитела, специально направленные против мишеней на злокачественных клетках, могут рекрутировать иммунные клетки, включая нейтрофилы, природные клетки-киллеры и макрофаги, чтобы убивать или «заглатывать» (как в случае макрофагов) клетки опухоли.

Моноклональные и биспецифические, триспецифические антитела

Антитела со специфичностью в отношении одной мишени – так называемые моноклональные антитела – были первыми средствами в иммуноонкологии, получившими широкое клиническое применение.

Потом ученые догадались, что терапевтическую активность антител можно усилить, разработав их для распознавания двух различных молекулярных мишеней (называемых антигенами). Так были разработаны биспецифические антитела сконструированы уже для двух задач: элиминация патогена и регулирование функций других клеток. Биспецифичные антитела могут одновременно связываться с раковыми клетками и иммунными клетками (Т-клетками). Это повышает эффективность препарата в отношении раковых клеток.

Биспецифичные антитела обычно нацелены:

• на один антиген на поверхности раковой клетки;
• на белковый комплекс на Т-клетках, называемый CD3.

Однако, кажется, что биспецифические моноклональные антитела в иммуноонкологии вскоре станут вчерашним днем: теперь ученые сообщают о разработке триспецифического антитела, нацеленного сразу на три мишени:

• раковую клетку;
• рецептор, активирующий Т-клетки (Т-киллеры);
• белок Т-клеток, стимулирующий длительное развитие Т-клеток.

Активность триспецифического антитела против раковой клетки

Триспецифичные антитела в иммунотерапии рака – третий путь для борьбы с опухолью

По сути, новый препарат использует старый подход – гуманизированное антитело стимулирует активность Т-клеток против раковых клеток. Однако оно не блокирует функцию ингибирующих Т-клетки рецепторов, как это делают ингибиторы контрольных точек, а дополнительно стимулирует функцию рецепторов, которые положительно влияют на функцию Т-клеток. Для этого инновационный препарат реконфигурирует антиген-распознающие домены двух разных антител в одну биспецифичную молекулу.

Эффективность данной стратегии уже проверили на модели множественной миеломы, которая, по сути, является раком плазматических клеток. Первые версии триспецифического антитела вводили генетически-модифицированным мышам, имевшим Т-клетки человека, а также клетки миеломы человека. Препарат сработал: иммунитет животных эффективно боролся с раком – даже в случае введения самых низких доз. Аналогичную эффективность отмечалась и на клеточных линиях миеломы in vitro.

Побочные эффекты от приема препарата

Но как же без побочных эффектов? К сожалению, риск таковых существует: основным ограничением использования нового препарата является риск побочного эффекта, называемого синдромом высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome, CRS). При CRS одновременная активация многих Т-клеток вызывает чрезмерное высвобождение сигнальных молекул, называемых цитокинами, из клеток иммунной системы, что вызывает воспаление. Проще говоря, CRS может возникнуть при чрезмерной стимуляции иммунной системы, в случае применения триспецифических антител у тех или иных пациентов этот риск пока неизвестен. Случаи CRS встречались при терапии биспецифичными моноклональными антителами, а также при клеточной терапии (CAR-T) – так что они вполне вероятны и здесь. Обычно CRS проявляется как лихорадка, но в тяжелых случаях может привести к фатальной полиорганной недостаточности.

Так или иначе, иммунотерапия рака с использованием триспецифичных антител является важным концептуальным достижением в иммуноонкологии. Наверное, вопрос, как скоро этим достижением смогут воспользоваться врачи и пациенты – это вопрос очень короткого времени.