Новый класс препаратов от РМЖ: грядет революция на рынке онкологии

Недавние исследования Sanofi и Roche по продвижению своих селективных биодеструкторов рецепторов эстрогена (Serd, selective oestrogen receptor degraders) заставили аналитиков взглянуть на эти лекарства с новым механизмом действия по-новому. Самый смелый прогноз, озвученный в отношении их рыночного потенциала, оценивается теперь как минимум в 2-3 млрд долларов США ежегодно.

Препараты от РМЖ совершат переворот в онкологии

Это переворот, если говорить о препаратах с принципиально новым механизмом действия, которые до недавних пор считались довольно посредственными кандидатами в онкологии. Разработчики даже поговаривают о том, что эти препараты при РМЖ реально изменят правила игры, как минимум в терапии рака молочной железы.

Her2-отрицательный, ER-положительный РМЖ

Ниша, на которую ориентированы препараты класса биодеструкторов рецепторов эстрогена (Serd) – пока что только рак молочной железы. Эти опухоли обычно Her2-отрицательные (к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа), но контролируются передачей сигналов эстрогеновых рецепторами (ER), то есть положительны к ним.

Теория заключается в том, что связывание с ER может изменить их активность. Первое поколение Serd включало тамоксифен, но его применение не оказывало общего эффекта на все сигналы этих рецепторов, что побудило разработчиков конструировать молекулы, полностью разрушающие эти белки.

Структура Serd включает:

• молекулярный каркас, способный поразить лиганд-связывающий карман рецептора;
• плюс длинную боковую цепь, известную как «degron» (деструктор), которая и разрушает рецептор.

Впрочем, разработчики все еще экспериментируют со структурой этих молекул в поисках идеальных свойств.

Препараты для лечения РМЖ: традиционно нелегкий путь

Фактически, история селективных биодеструкторов рецепторов эстрогена (Serd) началась с фулвестранта (fulvestrant), который в 2002 году запустила Astrazeneca под брендом Faslodex. Однако инновация принесла компании больше хлопот, чем прибыли, поскольку демонстрировала очень медленный рост: при таком-то потенциале продажи препарата Faslodex достигли отметки в 1 миллиард долларов США только в 2018 году. Считается, что этот проект погубили плохая биодоступность и внутримышечная инъекционная доставка. Препарат при РМЖ Faslodex применяется как терапия второй линии, после неудачного лечения ингибиторами ароматазы.

Тем временем фармкомпании сфокусировались на поиске эффективных пероральных лекарственных средств этого класса. Поглощение Roche компании Seragon за 725 млн. долларов США не улучшило их реноме. Два предыдущих поколения Serds, которые Roche прикупила вместе с Seragon, были выброшены в мусорную корзину. Компания сделала ставку лишь на RG6171, и в прошлом месяце все-таки провела RG6171 в III фазу разработки. Хотя соответствующее исследование еще не анонсировано на Clinicaltrials.gov, швейцарская группа заявляет, что проверит этот Serd в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK) как первую линию терапии РМЖ. Roche называет RG6171 «лучшим в своем классе пероральным средством с повышенной эффективностью in vivo по сравнению с другими селективными биодеструкторами рецепторов эстрогена».

Совсем недавно этот механизм действия очутился в центре внимания нового СЕО Sanofi: он указал SAR439859 одним из шести ведущих драйверов роста французской фармгруппы. Ожидается, что эти испытаний SAR439859, полученные к концу этого года, станут фундаментом для регистрации в 2021 году.

Бум разработок препаратов для лечения рака молочной железы

По мере того, как SAR439859 и RG6171 переходят к стадии опорных исследований, Serd как новый класс препаратов для лечения одной из наиболее распространенных форм рака молочной железы вызывает интерес и у других производителей. И, как видно, кое-кто обошел даже фармгигантов!

Впрочем, по некоторым сведениям, Radius Health отстает: после довольно-таки впечатляющих показателей ремиссии у пациентов, которым не удалось завершить три предшествующие варианта терапии РМЖ, препарат ослабил действие в III фазе исследований, если верить промежуточным результатам. В ноябре прошлого года Radius Health заявила, что решила сосредоточиться на эндокринных заболеваниях и «изучить другие стратегические варианты».

В этом году предварительные данные могут поступить от Pfizer / Zentalis относительно Zn-c5, и эксперты настроены в отношении этого проекта оптимистично. Известно также, что G1 Therapeutics, которая тоже считает свой ринтодестрант «лучшим в своем классе», начнет исследование расширения II фазы, в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы Ibrance (Pfizer).