Препараты от болезни Паркинсона: время новых надежд

Болезнь Паркинсона – одна из самых упорных нейродегенеративных патологий, к которым десятилетиями не удается найти новый терапевтический подход. Аналитики надеются, что данные, полученные в этом году от таких компаний, как Roche, Biogen и Sanofi, должны, наконец, показать, смогут ли новые классы лекарств остановить развитие паркинсонизма. Станет ли 2020-й годом победы над болезнью Паркинсона?

Сработает ли альфа-синуклеиновая гипотеза?

Десятилетия разработки лекарств от болезни Паркинсона не дали клиницистам, что-то большее, чем леводопа, используемая для контроля моторных нарушений. К сожалению, к препаратам симптоматической терапии у большинства пациентов со временем развивается толерантность, при этом никаких кандидатов, способных остановить или обратить вспять нейродегенерацию, выявить не удалось.

Новые лекарства от болезни Паркинсона: о чем говорят клинисследования?

Несколько клинических исследований средней стадии разработки, намеченных на этот год, должны будут показать, какие новые фармакотерапевтические механизмы имеют шанс остановить прогрессирование болезни Паркинсона. Главный среди них базируется на альфа-синуклеиновой гипотезе, основанной на идее, что

• некоторые аутосомно-доминантные мутации в белке альфа-синуклеина запускают развитие одной формы болезни Паркинсона;
• в то время как другие увеличивают экспрессию альфа-синуклеина, что приводит к появлению телец Леви – отличительной черты невропатологии паркинсонизма.

Данные испытаний II фазы, которые проводят Roche и Biogen по своим ингибиторам этого белка, конкурирующим друг с другом, должны показать, насколько жизнеспособна эта теория. Если она подтвердится, неврологи получат первые препараты болезнь-модифицирующей терапии паркинсонизма.

Перспективные кандидаты от болезни Паркинсона

Итак, два кандидата, которые расцениваются как самые перспективные, данные которых будут готовы к интерпретации во второй половине 2020 года.

1. Моноклональное антитело против альфа-синуклеина PRX002 (RO7046015), лицензированное Roche в 2013 году у Prothena. Антитело проверялось в испытании Pasadena в различных дозах (4500 мг для пациентов с массой тела 65 кг и более; 3500 мг для тех, кто весит меньше и группа низкой дозы 1500 мг) и сравнивалось с плацебо. Первичная конечная точка – улучшение симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона.
2. BIIB054, антитело с тем же механизмом действия от Biogen. Проверялось в исследовании с аналогичным дизайном, но с другими конечными точками: первичные – частота нежелательных явлений, вторичные ориентированы на фармакодинамику, фармакокинетику и иммуногенность препарата.

Другие препараты против болезни Паркинсона: «мелкие сошки»

Конечно, с этими гигантами трудно равняться: конкурирующие разработчики проводят не столь масштабные испытания. Например, Anavex испытывает свой бларкамезин на выборке из чуть более сотни пациентов, хотя обещает большее, чем конкуренты – повернуть нейродегенерацию вспять. Результаты ожидаются в середине этого года, при этом компания также располагает сведениями, показывающими, что препарат способен улучшить когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Финская компания Herantis Pharma проверяет свой проект CDNF в испытании с участием всего несколько десятков пациентов. Однако он якобы тоже не так прост: не просто защищает нейроны от дегенерации, но и восстанавливает функцию уже поврежденных нейронов. Herantis Pharma утверждает, что CDNF – препарат при болезни Паркинсона с очень сложным способом доставки – воздействует на патогенез паркинсонизма различными способами, в том числе ингибируя образование олигомеров альфа-синуклеина. Насколько это правда, станет известно тоже в 2020 году.

Но, опять же, клиническая ценность выводов, которые можно сделать из этих небольших испытаний, остается под вопросом.

Проекты фармгигантов

Проект еще одного фармгиганта, венглустат (GZ402671), проверяется Sanofi одновременно как лекарство от нескольких заболеваний, патогенез которых «завязан» на мутациях в метаболическом пути гликосфинголипидов. В исследовании Moves-PD принимают участие пациенты с болезнью Паркинсона с мутацией в гене GBA – одним из наиболее распространенных генетических факторов риска развития болезни Паркинсона. Пациенты с мутацией GBA, как правило, быстрее, чем другие демонстрируют нарушение моторики и снижение когнитивных функций.

Sanofi, как и Roche, выставила довольно солидную конечную точку: улучшение в баллах Унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS) по сравнению с исходным уровнем спустя два месяца и через год.

Кто еще в начале пути?

Кроме перечисленных оцениваются в исследованиях I фазы несколько других новых механизмов, хотя, естественно, они отстают как минимум по времени. Так, еще два моноклональных антитела против альфа-синуклеина находятся в первой фазе разработки. Первое – это TAK-341(Takeda \ Astrazeneca); второе – Lu AF AFB2424 (Lundbeck). Аналитики настроены по поводу их будущего скептически.

А вот компания Denali Therapeutics планирует двойной удар: разрабатывает сразу два ингибитора богатой лейцином повторной киназы-2 (LRRK 2), DNL201 и DNL151. LRRK2 – регулятор лизосомальной функции, которая нарушается при болезни Паркинсона таким образом, что повышается образование телец Леви, соответственно, процесс нейродегенерации ускоряется. В испытаниях первой фазы эти два кандидата зарекомендовали себя неплохо, так что ближайшие месяцы Denali Therapeutics намеревается заняться организацией исследований фазы II / III.