Химическая новизна лекарственных молекул: что можно считать настоящей инновацией?

В первом квартале этого года все фармацевтические СМИ восхищались благосклонностью FDA, мол, в 2018 году вышло на рынок рекордное количество инновационных препаратов, многие из которых были созданы для лечения орфанных заболеваний. Однако если присмотреться, то по-настоящему новых лекарств среди них оказалось не так уж много…

Цена одобрения

Действительно, 2018 год стал знаменательным в этом отношении: американский регулятор допустил на рынок более 60 новых препаратов, в том числе:

• 19 агентов первых в своем классе,
• 34 новых лекарства для терапии орфанных заболеваний,
• и 7 биосимиляров.

62 утверждения в 2018 году – наибольшее количество положительных решений агентства за последнее десятилетие. (Для сравнения: в 2017 году было одобрено 57 препаратов, в 2016 году – всего 25.)

Коммерческий потенциал всех новых лекарств, вышедших на американский рынок в прошлом году, оценивается очень высоко – по некоторым прогнозам, пул этих новых препаратов, принесет к 2023 году своим владельцам 24 миллиарда долларов США в совокупности.

На основании этого многие аналитики предсказывают пик наивысшей продуктивности биофармацевтического сектора. Но все же, как показывает анализ EvaluatePharma, для бигфармы более знаменателен в плане коммерческого потенциала был 2017 год, когда пул новинок принес своим владельцам за пять лет $32 млрд.

Американская организация CAS Customer Center, являющаяся подразделением Американского химического общества, представила подробный анализ этих препаратов, которые были утверждены американским регулятором в прошлом году – и по нему можно увидеть, насколько относительна уникальность этих новых брендов. Да и вообще подходит ли этот эпитет для большинства представителей прошлогодней когорты.

Рейтинг новизны

Для проведения анализа эксперты CAS Customer Center проверяли структуру каждого лекарственного ингредиента на предмет его химической инновационности. (В выборку попали лекарственные средства с одним активным ингредиентом.) Число соединений, которые разделяют данную структуру, указывает на степень, в которой эта область химического пространства была исследована.

Для проведения оценки уникальности химической структуры аналитики CAS Customer Center использовали коллекцию химических соединений Американского химического общества, а также свой реестр, созданный на основе публикаций в журналах, информации о патентах и других открытых источников, которые коллекционировались последние 150 лет. (Этот реестр охватывает все области химии и смежных наук, а не только биофармацевтический сектор.)

Из отчета следует, что в прошлом году появилось лишь два истинно новых препарата:

1. Pifeltro, новое противовирусное средство от ВИЧ производства Merck & Co,
2. Tibsovo, средство генетически таргетированной терапии острого миелоидного лейкоза производства Agios Pharmaceuticals.

Согласно заключению экспертов CAS Customer Center, Tibsovo и Pifeltro являются яркими примерами того, что можно назвать радикальными инновациями. Tibsovo имеет общую структуру только с шестью другими соединениями, все из которых были открыты Agios Pharmaceuticals за последние несколько лет.

Точно так же Pifeltro разделяет общую структуру с девятью другими соединениями – и все их первоначально «изобрела» компания Merck & Co.

Относительная инновационность каждой утвержденной американским регулятором молекулы может быть ранжирована, как показано ниже на схеме.

Лекарственные молекулы препаратов, одобренных в 2018 году: выборка CAS Customer Center

Как считает управляющий директор CAS Customer Center Тодд Уиллс (Todd Wills), это свидетельствует о том, что «разработчики активных лекарственных ингредиентов раздвигают границы в поисках неисследованных областей химического пространства, чтобы обнаружить терапевтические низкомолекулярные соединения».

«Плагиат» в драг-дизайне

На другом конце шкалы на схеме приведены примеры более «медленных» и менее авторских инноваций: указанные там соединения — всего лишь дериваты или апгрейды многих других общеизвестных активных соединений, так что имеют с ними общую структуру.

Например, согласно данным CAS Customer Center, Firdapse (амифампридин) разделяет общую структуру с почти 1,4 миллионами других соединений, «обнаруженных» за последние 125 лет более чем 10 000 различными организациями.

Препарат Firdapse от компании Catalyst Pharmaceuticals, который относительно недавно получил одобрение FDA для терапии редких аутоиммунных заболеваний, прекрасно иллюстрирует эту тенденцию «первооткрытий». На самом деле эту молекулу впервые разработали в Шотландии в 1970-х, а испытали – в Швеции десять лет спустя. Данный блокатор калиевых каналов c общим химическим названием 3,4-диаминопиридинфосфат (3,4-DAP), распространялся без лицензии в течение многих лет – и стоил очень дешево! – пока BioMarin Pharmaceutical в Европе и Catalyst Pharmaceuticals в США не зарегистрировали его как брендированное лекарственное средство для терапии миастенического синдрома Ламберта-Итона у взрослых пациентов. Правда, следует отметить, что американскому производителю пришлось повозиться, прежде чем вывести этот продукт на рынок – несмотря на весь послужной список амифампридина, регулятор несколько раз заворачивал Firdapse.

Химический анализ на новизну: корреляция с одобрением и продажами

Аналогичная история с Galafold (мигаластат): его разработчик, компания Amicus Therapeutics, также потратила гораздо больше времени на регистрацию по показанию «лечение болезни Фабри у взрослых пациентов», чем предполагалось изначально, хотя шаперон фермента альфа-галактозидазы прошел клинические исследования еще в 2006 году. И напротив, «истинно свежий» Tibsovo, поступил в «клинику» очень быстро после разработки и клинисследований.

Впрочем, маловероятно, что измеренная здесь новизна тесно коррелирует с потенциалом продаж, ведь это в большей степени определяется маркетинговой стратегией фармпродукта. Хотя для того, чтобы делать какие-либо выводы по этому поводу, потребуется более обширный анализ.