Аристократы и регенераты: кто и как в мире пытается заработать на клеточных технологиях

Роман Кутузов, Vademecum

О том, что клеточные технологии – светлое будущее мировой медицины, не заявил только ленивый. Однако превратить радужные перспективы в реальные доходы пока не очень получается – официально одобренных методов клеточной терапии в мире едва наберется пара десятков, а оценки текущей и будущей выручки у разных аналитиков рынка расходятся на порядок. На бурлящем переднем крае науки нет ничего определенного – даже терминология еще не устоялась, не говоря уже о профитах.

Систематическое применение стволовых клеток в медицине началось в середине 50‑х годов в США, где доктор Эдвард Донналл Томас разработал технологию трансплантации костного мозга для лечения лейкоза. Оказалось, что введенные в кровоток пациента клетки костного мозга донора (а по сути это и есть стволовые кроветворные клетки) способны сами «найти дорогу», «поселиться» в костях пациента и начать продуцировать нормальные клетки крови. Чтобы избежать отторжения чужеродных тканей иммунной системой, проводилось тестирование донора и реципиента на совместимость. За эти разработки Эдвард Томас в 1990 году был удостоен Нобелевской премии.

Значит, клеточные технологии – это использование стволовых клеток? Не только. К этой же группе методов относят, например, лечение рака с помощью химерного антигенного рецептора (CAR‑T). Собственные лимфоциты человека извлекают, размножают, с помощью генной инженерии «обучают» распознавать клетки опухоли и вводят обратно в кровоток пациента, чтобы генетически модифицированные лимфоциты начали убивать раковые клетки. Метод в разных публикациях называют то «клеточной» терапией, то «генной», а то и «иммунотерапией». Хорошо, а лечение генетических заболеваний с помощью введения в организм генетически модифицированного вируса, который внедряется в клетки и «исправляет» их ДНК, можно отнести к клеточной терапии?

В общем, чтобы избежать путаницы, в США в последнее время начали применять термин «регенеративная медицина». Учрежденный в 2009 году для координации усилий отрасли Альянс регенеративной медицины (ARM) определяет сферу своей деятельности так: «Регенеративная медицина включает в себя генную, клеточную терапию и тканевую инженерию, направленные на усиление, лечение, замену или регенерацию органов, тканей, клеток, генов и метаболических процессов в организме».

Европейское медицинское агентство (EMA) поступило еще проще – ввело для всех новинок термин «Продвинутые методы медицинской терапии» (ATMP), которые определяются как методы лечения, основанные на инженерии генов, клеток или тканей.

Генетическое инженю

Зыбкость определений мешает аналитикам померить рынок регенеративной медицины в денежном выражении. Vademecum изучил несколько экспертных отчетов и обнаружил расхождение их итоговых показателей на порядок. Оценка текущего объема рынка колеблется от $1,7 млрд до $17 млрд, а неизменно оптимистический прогноз его роста в ближайшие 5–8 лет дает разброс еще больше – от $5,6 млрд до $83 млрд. Для сравнения, глобальный объем фармрынка в 2017 году аналитическая компания IQVIA оценила в $1,1 трлн.

Наверное, поэтому ARM в своих отчетах о состоянии отрасли от подобных оценок уклоняется, сосредоточившись на цифрах, которые можно верифицировать. По самым свежим – на I квартал 2018 года – данным, разработками в сфере регенеративной медицины в мире занимаются 860 компаний, более половины (464) из них расположены в США, еще 233 – в Европе и Израиле и только 126 – в Азии. Правда, в последней цифре тоже можно усомниться – мало кто точно знает о происходящем в Китае, за исключением того, что клеточные технологии там, в отсутствие строгих регуляторных и этических барьеров, развиваются стремительно.

«Любой крупный госпиталь в Китае «делает» клетки. Они очень быстро адаптируют новые технологии, много центров имеют лаборатории для производства клеточных линий», – рассказал Мишель Саделайн, директор Центра клеточной терапии и инженерии онкоцентра американской клиники Sloan Kettering и изобретатель метода CAR‑T.

В мире, по подсчетам ARM, сейчас проводится 959 клинических исследований регенеративных методик, из них на финальной фазе III – только 90. Среди общего количества исследований это капля в море. На портале clinicaltrials.gov сейчас зарегистрировано почти 280 тысяч КИ (американских из них 35%, остальные – международные). Глобальное финансирование компаний в сфере регенеративной медицины в ARM оценили в $20 млрд в 2017 году, причем $9,1 млрд из них пришлись на сделки M&A, и это неспроста.

При скромных финансовых показателях индустрии расходы на исследования огромны, а результаты непредсказуемы.

«Поначалу наши разработки финансировал Национальный институт рака США, но когда дело дошло до клинических исследований, нам пришлось обратиться к филантропии. Тогда никто не верил в технологию CAR‑T», – вспоминает Саделайн.

Крупные фармкомпании вовсе не спешат финансировать передовые разработки. Наоборот, они зачастую избавляются от высокорискованных исследований в сфере регенеративной медицины, чтобы не портить отчеты. Например, швейцарская Novartis в 2016 году расформировала свое исследовательское подразделение в сфере клеточной и генной терапии, а Pfizer в 2018 году передала портфолио разработок по CAR‑T компании Allogene Therapeutics в обмен на 25% последней.

Фармгиганты предпочитают оставить риски исследователям, покупая права на те препараты и методики, которые уже показали обнадеживающий результат. Лицензия на CAR‑T‑терапию острого лимфобластного лейкоза была куплена Novartis у ученых Пенсильванского университета. Использование аналогичной технологии для лечения некоторых видов неходжкинской лимфомы разрабатывала американо‑израильская Kite Pharma. Ее в 2017 году за $12 млрд купила Gilead Sciences. В 2017 году технология от Novartis была одобрена к применению в США под названием Kymriah и стала первой в мире официально зарегистрированной CAR‑T‑терапией. Вскоре одобрили и Yescarta от Gilead. Инновации стоят дорого – Kymriah обойдется пациенту в $475 тысяч, Yescarta – в $373 тысячи.

По оценке Саделайна, в США около 2 тысяч пациентов получили лечение по технологии CAR‑T, но в основном бесплатно – во время клинических исследований. Сколько человек могут позволить себе покупать такие препараты, можно оценить по отчетам Gilead за II квартал 2018 года. Как пишет Bloomberg, продажи Yescarta составили $68 млн. Получается, что процедуру прошли 180 пациентов. Это явно пока не блокбастер, если взглянуть на разработанный Gilead препарат от гепатита С Sovaldi, который за первый полный квартал продаж принес $2,27 млрд.

Первая одобренная генная терапия с использованием генетически модифицированного вируса обойдется еще дороже. Процедура Luxturna для лечения редкого наследственного заболевания сетчатки – амавроза Лебера – в момент регистрации в начале 2018 года была заявлена разработчиками из Spark Therapeutics по цене $850 тысяч.

Стволовые приборы
А что же стволовые клетки? В качестве типичного примера можно взять Калифорнийский институт регенеративной медицины (CIRM) – одно из передовых исследовательских учреждений США в этой сфере. История CIRM началась в 2004 году с яркой рекламной кампании с участием известных актеров Майкла Джей Фокса и Кристофера Рива. Фокс страдает от паркинсонизма, а Рив оказался парализованным после падения с лошади. Оба выступили с горячей поддержкой разработок в области стволовых клеток, обещающих появление лекарств от их болезней, а также многих других. Под напором энтузиастов исследования стволовых клеток из общественной организации Americans for Cures в Калифорнии приняли специальный закон, в соответствии с которым был создан и получил финансирование в $3 млрд CIRM.

«И вот, много миллиардов долларов, и что мы имеем 14 лет спустя? Ни одного одобренного препарата из стволовых клеток, зато CIRM в 2020 году собирается просить у Калифорнии еще $5 млрд», – возмущается калифорнийская телерадиокомпания KQED.

«Ну что такое какие‑то $5 млрд? – парирует глава Americans for Cures Роберт Кляйн. – Штат на новый мост в прошлом году потратил $6,5 млрд, это транспортная инфраструктура, а мы создаем научную!»

У CIRM есть что показать в свою защиту. Например, шестилетнюю Евангелину Падилло‑Вакарро, которая должна была умереть четыре года назад. Девочка родилась в 2012 году с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Дети с таким врожденным заболеванием вынуждены жить в полной изоляции, но все равно обычно не доживают и до двух лет – их иммунная система «выключена», смертельной может стать обычная простуда. CIRM вместе с учеными из Калифорнийского университета Лос‑Анджелеса взяли кроветворные стволовые клетки девочки, исправили генетический дефект и ввели ей обратно. С тех пор она живет нормальной жизнью. Позже аналогичным образом были вылечены еще 40 детей со SCID. Однако методика официально пока только на II фазе КИ. Всего с участием CIRM ведутся 43 клинических исследования, из них в III фазе только пять, свидетельствует сайт института. В CIRM признают, что их обещания в 2004 году были несколько преувеличенными.

Противникам нового раунда финансирования CIRM именно это и не по душе. Барбара Кениг, руководитель программы биоэтики из Калифорнийского университета Сан‑Франциско, не против исследования стволовых клеток, но считает, что государственные $5 млрд можно использовать эффективнее.

«Вокруг стволовых клеток слишком много лишнего шума и заявлений, что вот‑вот будет изобретено какое‑то чудо‑лекарство. Нужно честно говорить: пока мы инвестируем в исследования. И эти деньги можно потратить на то, чтобы каждый ребенок в Калифорнии получал чистую воду, качественную еду и отличное базовое медобслуживание», – цитирует Кениг KQED.

Зато «шумом» научились пользоваться недобросовестные операторы и просто мошенники, обещающие «чудесные исцеления» практически от чего угодно с помощью инъекций стволовых клеток. Журнал Cells Stem Cells в 2016 году опубликовал исследование, согласно которому только в США обнаружилось 550 клиник, рекламирующих нелегальные варианты лечения стволовыми клетками. Год спустя в журнале «Регенеративная медицина» появилось еще более тревожное сообщение – несколько «клеточных» дельцов сумели проникнуть на портал clinicaltrials.gov и продавать оттуда свои услуги под видом «платных клинических исследований», ни одно из которых, естественно, не получало официального одобрения FDA. Регулятору пришлось вмешаться и опубликовать предупреждение: «Некоторые недобросовестные клиники предлагают методы лечения, одновременно и не одобренные, и не обладающие доказанной эффективностью. Остерегайтесь этих потенциально опасных процедур, обязательно тщательно изучайте всю информацию до начала терапии. Любые препараты со стволовыми клетками либо клинические исследования стволовых клеток должны быть одобрены в соответствии с процедурами FDA».