Мощнее ингибиторов контрольных точек: что (и кто) произведет революцию в онкологии в ближайшем будущем?

Моноклональные антитела класса ингибиторов контрольных точек, позволяющие иммунной системе пациента эффективно атаковать опухоли, произвели революцию в лечении меланомы (она была первым показанием), а вскоре и многих других видов рака. К сожалению, на терапию этими моноклональными антителами не отвечает половина пациентов – даже в случае, если они комбинируются с другими препаратами и методами терапии онкологических заболеваний.

Это (как впрочем, и некоторые другие не менее веские причины) заставляет ученых искать более эффективные методы и препараты для таргетной терапии онокозаболеваний. Что ж, кто ищет, то всегда найдет – теперь у биотехнологов появилась новая цель.

Альтернатива ингибиторам контрольных точек №1

Не так давно молодая биотехнологическая компания Scholar Rock сделала ставку на молекулу, ингибирующую трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β), сигнальный путь, который считается одним из ключевых в канцерогенезе. И за эту ее разработку Glaxosmithkline недавно заплатила 300 миллионов евро, что явно свидетельствует о ее перспективности.

А ведь раньше в отношении целесообразности создания препаратов, нацеленных на TGF-β, существовала большая неопределенность. Дело в том, что в 2015 году Bristol-Myers Squibb заплатила компании Rigel $30 миллионов за права на открытие, посвященное ингибиторам киназы TGF-β, однако потом спустя три года отказалась от этой сделки. Это решение, которое, как говорят в кулуарах, было принято из-за отсутствия четко определенного фармацевтического окна, стало самым значительной ударом для этой тихо растущей области исследований.

Однако если в отношении обоснованности нацеливания на TGF-β в иммуноонкологии и существовали какие-то сомнения, то новая сделка на сумму $343 млн, заключенная в прошлом месяце с Glaxosmithkline, помогла их развеять.

Предварительные испытания показали, что нацеливание на этот сигнальный путь может помочь в лечении пациентов, которые не реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек или же рецидивируют после кратковременного положительного ответа.

Ингибиторы TGF-β: механизм действия

TGF-β, или трансформирующий фактор роста бета, относится к классу цитокинов, т.е. опосредует воспаление, как и многие другие подобные молекулы, а также принимает участие в репарации ДНК.

Было установлено, что злокачественные клетки часто экспрессируют избыточный TGF-β. Предполагалось, что этот цитокин влияет на биохимический баланс в микроокружении опухоли, индуцируя регуляторные Т-клетки и ингибируя эффекторные Т-клетки.

Микроокружение обеспечивает опухоли локальную иммуносупрессию, что позволяет избегать раку естественного иммунного контроля. Цитокины, секретируемые микроокружением, в том числе, TGF-β, обеспечивают выживание, питание, рост, пролиферацию и инвазию опухолевых клеток. Следовательно, терапевтическое воздействие на микроокружение не менее значимо, чем применение традиционных цитостатических агентов.

Таким образом, молекулу TGF-β избрали в качестве мишени для разработки новых иммуноонкологических препаратов.

И они вскоре были созданы. Правда, примечательно то, что изначально ингибиторы TGF-β рассматривались не как альтернатива ингибиторам контрольных точек, а как дополнение, расширяющее их клинический ответ.

Вскоре выяснилось значение сигнального пути TGF-β у пациентов с резистентностью к ингибиторам контрольных точек, в частности к анти-PD- (L) 1. Это дало основания прочить ингибиторы TGF-β в качестве потенциальных средств для монотерапии рака.

Сегодня компании развивают оба этих подхода – адъювантую терапию и монотерапию, в первую очередь у пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами контрольных точек, а также у пациентов, чья опухоль экспрессирует высокие титры TGF-β.

Ингибитор TGF-β: один среди многих

Scholar Rock, широко исследовавшая все пути ингибирования TGF-β и держащая в своем портфеле несколько таких агентов, выбрала в качестве первого кандидата для клинической стадии разработки SRK-181 – в следующем году эта экспериментальная молекула будет оцениваться в клиническом исследовании I фазы в терапии солидных опухолей.

Этот план включает Scholar Rock в группу других небольших, но очень перспективных компаний, которые также верят в этот механизм: прежде всего это Biologics, Isarna Therapeutics и Venn Therapeutics.

Текущие проекты биотехнологических компаний, сфокусированные на ингибиторах TGF-β

Как видно, в этом перечне числятся не только скромные биотехнологические компании – бигфарма, почуяв выгоду, тоже стремиться поучаствовать в разработке ингибиторов TGF-β. Появление крупных фармацевтических компаний в этом сегменте может рассматриваться двояко: либо как существенное препятствие для маленьких биотехнологов, либо как одобрение их действий с обещанием щедрых инвестиций.

При этом никто не знает, сколько будут стоить такие разработки. Вышеупомянутая сделка Scholar Rock с Glaxosmithkline хоть и символична, но не показательна: похожим компаниям, стремящимся к партнерству с крупными игроками, еще предстоит доказать свой авторитет в этом сегменте.