Без боли и зависимости: что может предложить наука вместо опиоидов?

Поиски более безопасных опиоидов начались задолго до знаменитого опиоидного кризиса, благодаря чему стало известно, что все эффекты этого класса лекарств связаны с влиянием на соответствующие рецепторы нервных клеток.

Восприятие боли

Сегодня большинство из разрабатываемых сильнодействующих анальгетиков таргетированы на опиоидные рецепторы, наружные мембранные белки, которые регулируют восприятие боли комплементарно связываясь с опиоидами. В общей сложности выделяют несколько групп опиоидных рецепторов, наиболее изученные из них: μ-(мю), δ-(дельта), κ-(капа) рецепторы. Они присутствуют в нейронах головного и спинного мозга, желудочно-кишечного тракта и в некоторых других органах.

Наиболее изученные опиоидные рецепторы:

• Мю, отвечающие за обезболивание, эйфорию, угнетение перистальтики, физическую зависимость и локализованные в коре головного мозга и таламусе, спинном мозге, периферических нейронах, ЖКТ.
• Дельта, отвечающие за обезболивание, снижение депрессии, зависимость и расположенные в головном мозге
• Каппа, отвечающие за седацию, дисфорию и находящиеся в периферических нейронах, а также спинном и головном мозге.

Любой опиоидный препарат взаимодействует с разными типами рецепторов как лиганд. Однако каждое подобное лекарственное средство имеет свои уникальные особенности. Например, морфин «любит» μ-рецепторы. Опиоидные рецепторы также взаимодействуют с G-протеин-сплоченными рецепторами (GPCR – G-protein-coupled receptors), еще одним звеном в биохимическом пути развития ощущения боли.

Выявление опиоидных рецепторов и исследование их функций заставило ученых задуматься над тем, какую роль они играют без дополнительного введения препаратов морфия. Тогда и были открыты эндогенные опиоиды, энкефалины и эндорфины. В те дни открытие эндорфинов спровоцировало фигуральную эйфорию: предпринималась масса попыток получить их синтетические аналоги, вещества, которые оставались бы мощными анальгетиками, но не были бы отягощены массой неблагоприятных эффектов. К сожалению, успехом эти поиски не увенчались – все полученные аналоги оказались не лучше того же морфина. Провалы в большинстве своем объясняются слишком сложной биохимией опиоидных рецепторов, и к счастью, как видно сегодня, исследования в этом направлении еще себя не исчерпали.

Новые возможности: путь к разработке более безопасных анальгетиков

Связываясь с лигандом (эндорфином, опиатом или другим веществом) опиоидный рецептор изменяет форму и запускает целый каскад внутриклеточных реакций. При этом сам рецептор становится субстратом для ферментов-протеинкиназ, модифицирующих некоторые из его аминокислот. Такой измененный рецептор связывает уже другие протеины, в частности, β-арестины. Считается, что эти сигнальные молекулы задействованы в развитии опасных побочных эффектов опиатов. Арестины играют важную роль в торможении клеточных реакций, в том числе тех, где при активации опиоидных рецепторов задействованы GPCR. β-арестины присутствуют в клетках всех тканей нашего организма, и они всегда связаны с работой мембранных рецепторов – активируют или угнетают их действие. Как они могут приводить к развитию нежелательных эффектов, точно неизвестно

Наиболее популярная гипотеза указывает, что рецептор, опиоид и β-арестин образуют между собой тройной комплекс. Этот комплекс запускает каскад регуляторных процессов, изменяющих активность определенных генов и белков. В первую очередь это сказывается на работе ионных каналов, которые «выкачивают» из клетки калий. Стремительная потеря калия вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, и в таком состоянии клетка не способна к генерации потенциала действия и проведению импульсов – следовательно, происходит торможение всех процессов, в которые она вовлечена. Например, нейрон перестает отвечать на сигналы от путей, проводящих болевые импульсы, и, в конце концов, блокирует ощущение боли. Таким образом, клетка, которая находится под влиянием опиата, задействована в обезболивании. Но параллельно она теряет чувствительность к другим сигналам и, соответственно, генерирует нежелательные побочные эффекты.

С учетом этих относительно хорошо изученных механизмов сегодня с помощью различных инновационных стратегий разрабатываются новые, более безопасные опиоиды с максимумом обезболивающих свойств и одновременно с меньшим бременем побочных эффектов. Несколько этих многообещающих разработок набрали обороты, а некоторые из новых экспериментальных анальгетиков даже уже приближаются к «клинике».

Исключительная избирательность

Одной из наиболее обсуждаемых стратегий является подход так называемого смещенного антагонизма. Смещенный агонизм, или функциональная селективность – способность рецептора дифференциально активировать сигнальные пути (в том случае, если рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала). Например, смещенный агонизм демонстрирует фентанил.

Эта концепция была озвучена, когда в линии мышей, выведенных без β-арестина, исследовались реакции на морфин. Оказалось, что без β-арестина обезболивающий ответ был более сильным и более длительным. При этом толерантность у животных не развивалась. Тогда ученые также обнаружили, что мыши не демонстрировали нарушения со стороны дыхательных органов и или нарушения пищеварительных функций. Эти открытия привели авторов к идее более безопасного облегчения боли путем искусственной коррекции связывания β-арестинов с опиоидными рецепторами.

В этом направлении работают американские фармакологи, которые ищут препарат, меняющий форму рецептора, чтобы достичь безопасного облегчения боли. Они уже определили несколько соединений, которые обеспечивали эффективное облегчение боли с меньшим количеством неблагоприятных явлений и меньшим риском развития толерантности.