Без болю та залежності: що може запропонувати наука для заміни опіоїдів?

Пошуки більш безпечних опіоїдів почалися ще задовго до поточної кризи, завдяки чому стало відомо, що всі ефекти опіоїдів повʼязані з впливом на відповідні рецептори нервових клітин.

Сприйняття болю

Сьогодні більшість із розроблюваних сильнодіючих анальгетиків таргетовані на опіоїдні рецептори, білки на зовнішній мембрані клітини, котрі регулюють больові відчуття, комплементарно зв’язуючись із опіоїдами. Загалом виділяють декілька груп опіоїдних рецепторів. Найбільш вивчені з них наступні:

• Мю, які відповідають за полегшення болю, ейфорію, інгібування перистальтики, фізичну залежність та локалізовано в головному мозку та таламусі, спинному мозку, периферичних нейронах, шлунково-кишковому тракті.
• Дельта, відповідальні за полегшення болю, зменшення депресії, залежності та розташовані в головному мозку
• Каппа, відповідальні за седацію, дисфорію та розташовані в периферичних нейронах, а також у головному та спинному мозку.

Будь-який опіоїдний препарат взаємодіє з різними типами рецепторів як ліганд. Хоча кожен засіб все-таки має свої переваги, наприклад, морфін надає перевагу μ-рецепторам. Опіоїдні рецептори також взаємодіють із G-протеїн-сплоученими рецепторами (GPCR – G-protein-coupled receptors), ще однією ланкою в біохімічному шляху розвитку болю.

Свого часу винайдення опіоїдних рецепторів змусило вчених замислитися над тим, яку роль вони відіграють без додаткового введення препаратів морфію – й тоді це привело до відкриття ендогенних опіоїдів, енкефалінів й ендорфінів. Ендогенні опіоїди, так само як і екзогенні, звʼязуються із опіоїдними рецепторами й забезпечують анальгезію.

У ті дні відкриття ендорфінів викликало свого роду ейфорію: робилася маса спроб отримати їх синтетичні аналоги, речовини, які залишалися б потужними анальгетиками, але не були б обтяжені масою несприятливих ефектів. На жаль, успіхом ці пошуки не увінчалися – всі отримані аналоги виявилися не кращими того ж морфіну. Фіаско здебільшого пояснюється надто складною біохімією опіоїдних рецепторів, і на щастя, як видно сьогодні, воно не остаточне.

Нові можливості: шлях до розробки більш безпечних анальгетиків

Звʼязуючись із лігандом (ендорфіном, опіатом тощо), опіоїдний рецептор змінює форму й запускає цілий каскад внутрішньоклітинних реакцій. При цьому сам рецептор стає субстратом для протеїнкіназ, які модифікують деякі з його амінокислот. Такий змінений рецептор повʼязує вже інші протеїни, зокрема, β-арестини. Вважається, що ці сигнальні молекули задіяні у розвитку небезпечних побічних ефектів опіатів. Цитоплазматичний білок β-арестин відіграє важливу роль у гальмуванні клітинних реакцій, у тому числі тих, де при активації опіоїдних рецепторів задіяні GPCR. β-арестини присутні в клітинах усіх тканин нашого організму, й вони завжди повʼязані з роботою мембранних рецепторів – активують або пригнічують їхню дію. Як саме вони можуть призводити до розвитку небажаних ефектів, досі точно невідомо. Щодо цього висуваються поки лише гіпотези, причому «синергічні»: різні запропоновані концепції не суперечать одна одній і можуть реалізуються одночасно.

Найбільш популярна (і найсвіжіша) гіпотеза вказує, що рецептор, опіоїд і β-арестин утворюють загальний потрійний комплекс. Цей комплекс запускає каскад регуляторних процесів, які змінюють активність певних генів і протеїнів. Передусім це позначається на роботі іонних каналів, які «викачують» із клітини калій. Стрімка втрата калію викликає гіперполяризацію клітинної мембрани, й в такому стані клітина не здатна до генерації потенціалу дії та проведення імпульсів – отже, відбувається гальмування всіх процесів, до яких вона залучена. Наприклад, нейрон перестає відповідати на сигнали від шляхів, які проводять больові імпульси, і врешті-решт блокує відчуття болю. Таким чином клітина, яка перебуває під впливом опіату,задіяна у знеболюванні. Та паралельно вона втрачає чутливість до інших сигналів, й, відповідно, генерує небажані побічні ефекти.

З урахування цих більш-менш вивчених механізмів, сьогодні за допомогою різноманітних інноваційних стратегій розробляються нові, більш безпечні опіоїди з максимумом знеболюючих властивостей та одночасно з меншим тягарем побічних ефектів. Кілька з цих багатообіцяючих розробок набрали обертів, а деякі із нових знеболюючих препаратів навіть вже наближаються до клініки.

Виняткова вибірковість

Однією з найбільш широко обговорюваних сьогодні стратегій є підхід так званого упередженого антагонізму. Зміщений агонізм – здатність рецептора диференційно активувати сигнальні шляхи, в залежності від звʼязування «упереджених» агоністів у порівнянні зі «збалансованими» агоністами. Наприклад, опіоїди на кшталт фентанілу демонструють саме зміщений агонізм.

Ця концепція була озвучена коли в лінії мишей, виведених без внутрішньоклітинної сигнальної молекули β-арестину, досліджувалися реакції на морфін. Виявилося, що без β-арестину знеболювальна відповідь була фактично сильнішою та більш тривалою. При цьому толерантність у тварин не розвивалася. Тоді вчені також виявили, що миші не зазнали порушень з боку дихальних органів та не продемонстрували порушення травних функцій. Ці відкриття привели авторів до ідеї більш безпечного полегшення болю шляхом штучної корекції зв’язування β-арестинів із опіоїдними рецепторами.

В цьому напрямку й досі працюють американські фармакологи, які шукають сполуку, здатну змінити форму рецептора, щоб досягти безпечного полегшення болю. Визначено вже декілька агонічстів, котрі забезпечували ефективне полегшення болю з меншою кількістю несприятливих явищ та меншим ризиком розвитку толерантності.