Біоеквівалентність: яких змін очікувати незабаром

Про реалії царини біоеквівалентності у світі та Україні, про найближчі перспективи для виробників генеричних препаратів та про головне: як підготуватися до нововведень, в рамках Фармацевтичного форуму «Фарм@фокус на пацієнта. Реєстрація лікарських засобів, фармаконагляд, оцінка медичних технологій», розповіла Надія ЖУКОВА, пані керівник управління експертизи матеріалів з біодоступності та біоеквівалентності ДП «Державний експертний центр МОЗ України».

Актуальна ситуація

Законодавчі засади, якими регламентується ця сфера в Україні

Передусім, спікерка запевнила, що вимоги щодо досліджень біоеквівалентності в Україні повністю відповідають таким в ЄС. Ми використовуємо такі ж основні визначення, підходи до процедури проведення досліджень, керуємось такими ж критеріями оцінки та зрештою оформлюємо та представляємо дані в реєстраційному досьє аналогічно з європейськими колегами.

Регламентують дослідження біоеквівалентності в Україні три законодавчих акти:

1. Наказ МОЗ України від 26 серпня 2005 року за № 426 зі змінами у редакції наказу МОЗ України від 23 липня 2015 року за № 460 зареєстрований у Міністерстві юстиції 07 жовтня 2015 року зі змінами;
2. Настанова 42 7 4 2022 «Дослідження біоеквівалентності», затверджена наказом № 2265 МОЗ України 15 грудня 2022 року;
3. Настанова 42 7 8 2021 «Біоаналітична частина дослідження», затверджена наказом № 522 МОЗ України 22 березня 2021 року.

Різниця у регуляторних підходах при експертизі

У різних агенцій світу підходи при експертизі відрізняються через відмінну регуляторну політику. Це створює певні проблеми для як експертів Центру, так і для заявників. Типовими є, наприклад, проблеми:

• різні підходи до вибору умов проведення дослідження (натще, після приймання їжі тощо),
• різні підходи до вибору дозування для проведення дослідження,
• різні вимоги до критеріїв прийнятності дослідження (доказу БЕ),
• різні вимоги до доказу пропорційності,
• різні вимоги до кількості необхідних досліджень,
• різні вимоги до біовейвер на підставі БСК,
• різні вимоги до прийняття досліджень ЛЗ, що мають вузький терапевтичний індекс,
• різні вимог до доказу властивостей гібридів, фіксованих комбінацій тощо.

Розв’язання проблеми — глобальна гармонізація підходів

З такими ж проблеми, що наведені вище, стикаються різні регуляторні агентства світу. Тому з ініціативи Європейської федерації фармацевтичних наук (EUFEPS), Американської асоціації фармацевтичних вчених (AAPS), Міжнародної фармацевтичної федерації (FIP) та за підтримки Європейської медичної агенції (ЕМА) та Управління з нагляду за якістю харчових продуктів та ліків (FDA) було запропоновано гармонізувати законодавчі акти з питань біодоступності та біоеквівалентності, аби створити єдині для всього світу керівництва. Тобто до розробки настанов долучаються представники з усіх регіонів світу (Японії, Америка, Європи тощо). Цей процес вже розпочався і є перші результати гармонізації.

Так, зокрема, Керівництво EMA/CHMP/ICH/493213/2018 «ICH M9 guideline on biopharmaceutics classification system based biowaivers» імплементовано у країнах ЄC, США Канаді, Японії, Китаї та Швейцарії та EMA/CHMP/ICH/172948/2019 «ICH guideline M10 on bioanalytical method validation and study sample analysis», від 21 січня 2023 року, імплементовано в ЄС, США, Канаді, Швейцарії та Китаї.

Очікувані зміни

Можливі оновлення та нові світові тренди

Наразі планується перегляд загального керівництва з біоеквівалентності, що також належить до низки настанов, що з часом будуть імплементовані всіма країнами світу.

Передбачається, що Керівництво, яке, на думку доповідачки, являє собою мікст європейського та американського керівництв, буде складатися з трьох частин. На сайті ICH вже опубліковано драфт першої частини документа, де, зокрема, оновлено низку розділів щодо таких вимог як:

• умови прийому ЛЗ в дослідженні (натще, з їжею, після приймання їжі тощо).   Тобто, буде необхідна різна кількість досліджень;
• вихідна сполука та/або метаболіт;
• вимоги до оцінки ендогенних сполук;
• відбір проб;
• причини для включення даних з аналізу;
• вимоги до фармакокінетичних параметрів.

Надія Жукова рекомендувала уважно поставитися до вимог оновленого Керівництва, адже воно набуде чинності вже зовсім скоро – у 2024 році, тож компаніям, які планують проводити дослідження за декілька років, буде корисним вже ознайомитися навіть із драфтом документа.

Серед іншого, проєкт документа містить нові вимоги до жувальних таблеток та залежності від pH.

Зміни, які слід враховувати вже сьогодні

Важлива зміна, що вже відбулася – нова редакція Закону України «Про лікарські засоби» від 28.07.2022 № 2469-ІХ. Зокрема, щодо визначення референтного препарату.

Так, 81 пункт Закону: «…референтний лікарський засіб – це лікарський засіб, зареєстрований в Україні за повним реєстраційним досьє або, за відсутності державної реєстрації в Україні, – за повним реєстраційним досьє компетентним органом Європейського Союзу та/або держави-члена Європейського Союзу, з яким має порівнюватися генеричний лікарський засіб з метою державної реєстрації, за умови підтвердження біоеквівалентності..».

Тож, нашим виробникам, які планують реєстрацію ЛЗ, необхідно обдумати це вже зараз. Адже Закон набуде чинності через 30 місяців після закінчення дії воєнного стану.

Спікер наголосила також на ще одному важливому нововведенні у чинне законодавство – це зміна до наказу МОЗ України № 690. Зокрема, суттєво зменшується термін проведення експертизи Центром (див. табл.нижче).

Це, на думку Н.Жукової, дуже корисна зміна для заявників.

Резюме

На завершення доповіді, Надія Жукова продемонструвала слайди, підготовлені експертами Центру, зі статистичними даними щодо генеричних препаратів, зокрема, підходів до доказів генеричності, біоеквівалентності, еквівалентності за 2021, 2022 та 1 квартал 2023 років (для вітчизняних та іноземних виробників). На підставі цих даних було зроблено висновок: від загальної кількості препаратів, що реєструються як генерики (вітчизняні та іноземні) – 50% реєструються за фармацевтичною еквівалентністю, а інші 50% — за доказом біоеквівалентності (як правило, йдеться про порівняльні фармакокінетичні дослідження). Тут ми схожі зі своїми закордонними колегами.

Натомість іноземні виробники не проводять, як правило, для доказу біоеквівалентності процедуру біовейвер на підставі біофармацевтичної системи кваліфікації (БСК). Мабуть, це пов’язано з тим, що раніше ця процедура була недостатньо стандартизована. Так чи інакше, але вітчизняні виробники доводять біоеквівалентність ЛЗ не лише шляхом проведення порівняльних фармакокінетичних досліджень, а й за процедурою біовейвер на підставі БСК, чим і відрізняються від іноземних.

«Загалом, — переконана Надія Жукова, — Україна може стати хабом для Європи щодо досліджень біоеквівалентності, адже ми маємо для цього всі можливості. Після війни – однозначно. Але й зараз такі дослідження проводять просто у дещо меншій кількості. Наразі на розгляді у Центрі вже є нові протоколи з оцінки біоеквівалентності, тож робота не зупиняється».

Надія Жукова також нагадала, що Агенція методологічної та науково-практичної роботи Центру проводить низку семінарів щодо різних аспектів біоеквівалентності. Нині заплановано п’ять семінарів з питань біодоступності/біоеквівалентності. Долучайтеся!