Биоэквивалентность: каких изменений ожидать в скором времени

О реалиях области биоэквивалентности в мире и Украине, о ближайших перспективах для производителей генерических препаратов и о главном: как подготовиться к нововведениям, в рамках фармацевтического форума «Фарм@фокус на пациента. Регистрация лекарственных средств, фармаконаблюдение, оценка медицинских технологий», рассказала Надежда ЖУКОВА, руководитель управления экспертизы материалов по биодоступности и биоэквивалентности ГП «Государственный экспертный центр Минздрава Украины».

Актуальная ситуация

Законодательные основы, которыми регламентируется эта сфера в Украине

Прежде всего, спикер заверила, что требования по исследованиям биоэквивалентности в Украине полностью отвечают таковым в ЕС. Мы используем такие же основные определения, подходы к процедуре проведения исследований, руководствуемся такими же критериями оценки, оформляем и предоставляем данные в регистрационном досье аналогично европейским коллегам.

Регламентируют исследования биоэквивалентности в Украине три законодательных акта:

1. Приказ Минздрава Украины от 26 августа 2005 года № 426 с изменениями в редакции приказа Минздрава Украины от 23 июля 2015 года № 460 зарегистрирован в Министерстве юстиции 07 октября 2015 года с изменениями;
2. Руководство 42 7 4 2022 «Исследование биоэквивалентности», утвержденное приказом № 2265 Минздрава Украины 15 декабря 2022;
3. Руководство 42 7 8 2021 «Биоаналитическая часть исследования», утвержденное приказом № 522 Минздрава Украины 22 марта 2021 года.

Разница в регуляторных подходах при экспертизе

У разных агентств мира подходы при экспертизе отличаются из-за отличной регуляторной политики. Это создает определенные проблемы как для экспертов Центра, так и для заявителей. Типичны, например, такие проблемы:

• разные подходы к выбору условий проведения исследования (натощак, после приема пищи и т.п.),
• разные подходы к выбору дозировки для проведения исследования,
• разные требования к критериям приемлемости исследования (доказательства БЭ),
• разные требования к доказательству пропорциональности,
• разные требования к количеству необходимых исследований,
• разные требования к биовейверу на основании биофармацевтической системы квалификации (БСК),
• разные требования к принятию исследований ЛС, имеющих узкий терапевтический индекс,
• разные требования к доказательству свойств гибридов, фиксированных комбинаций и т.п.

Решение проблемы – глобальная гармонизация подходов

С такими же проблемами, которые приведены выше, сталкиваются разные регуляторные агентства мира. Поэтому по инициативе Европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS), Американской ассоциации фармацевтических ученых (AAPS), Международной фармацевтической федерации (FIP) и при поддержке Европейского медицинского агентства (ЕМА) и Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств (FDA) было предложено гармонизировать законодательные акты по биодоступности и биоэквивалентности, чтобы создать единые для всего мира руководства. То есть к разработке руководств приобщаются представители со всех регионов мира (Японии, Америка, Европы и т.п.). Этот процесс уже начался и есть первые результаты гармонизации.

В частности, Руководство EMA/CHMP/ICH/493213/2018 «ICH M9 guideline on biopharmaceutics classification system based biowaivers» имплементировано в странах ЕС, США, Канаде, Японии, Китае и Швейцарии, а также EMA/CHMP/ICH/172948/2019 «ICH guideline M10 on bioanalytical method validation and study sample analysis», 21 января 2023 года, имплементирован в ЕС, США, Канаде, Швейцарии и Китае.

Ожидаемые изменения 

Возможные обновления и новые мировые тренды

В настоящее время планируется пересмотр общего руководства по биоэквивалентности, относящегося также к ряду руководств, которые будут со временем имплементированы всеми странами мира.

Предполагается, что руководство, которое, по мнению докладчицы, представляет собой микст европейского и американского руководства, будет состоять из трех частей. На сайте ICH уже опубликован драфт первой части документа, где, в частности, обновлен ряд разделов относительно таких требований как:

• условия приема ЛС в исследовании (натощак, с пищей, после еды и т.п.). То есть, будет необходимо разное количество исследований;
• исходное соединение и/или метаболит;
• требования к оценке эндогенных соединений;
• отбор проб;
• причины для включения данных по анализу;
• требования к фармакокинетическим параметрам.

Надежда Жукова рекомендовала внимательно отнестись к требованиям обновленного Руководства, поскольку оно вступит в силу уже совсем скоро – в 2024 году, поэтому компаниям, которые планируют проводить исследования через несколько лет, будет полезно ознакомиться даже с драфтом документа.

Среди прочего, проект документа содержит новые требования к жевательным таблеткам и зависимости от pH.

Изменения, которые следует учитывать уже сегодня

Важное изменение, которое уже произошло – новая редакция Закона Украины «О лекарственных средствах» от 28.07.2022 № 2469-ІХ. В частности, относительно определения референтного препарата.

Так, 81 пункт Закона гласит: «…референтное лекарственное средство – это лекарственное средство, зарегистрированное в Украине по полному регистрационному досье или, при отсутствии государственной регистрации в Украине, – по полному регистрационному досье компетентным органом Европейского Союза и/или государства-члена Европейского Союза, с которым должно сравниваться генерическое лекарственное средство с целью государственной регистрации, при условии подтверждения биоэквивалентности…».

Нашим производителям, которые планируют регистрацию ЛС, необходимо обдумать это уже сейчас. Ведь Закон вступит в силу через 30 месяцев после окончания действия военного положения.

Спикер подчеркнула еще одно важное нововведение в действующее законодательство – это изменение в приказе Минздрава Украины № 690. В частности, существенно уменьшается срок проведения экспертизы Центром (см. табл. ниже).

Это, по мнению Н.Жуковой, очень полезно для заявителей.

Резюме

В завершение доклада Надежда Жукова продемонстрировала слайды, подготовленные экспертами Центра, со статистическими данными относительно генерических препаратов, в частности, подходов к доказательствам генеричности, биоэквивалентности, эквивалентности за 2021, 2022 и 1 квартал 2023 годы (для отечественных и иностранных производителей).

На основании этих данных был сделан вывод: от общего количества препаратов, регистрируемых как генерики (отечественные и иностранные) – 50% регистрируются по фармацевтической эквивалентности, а остальные 50% – по доказательству биоэквивалентности (как правило, речь идет о сравнительных фармакокинетических исследованиях). Здесь мы схожи со своими зарубежными коллегами.

Но иностранные производители не проводят, как правило, для доказательства биоэквивалентности процедуру биовейвер на основании БСК. По-видимому, это связано с тем, что ранее эта процедура была недостаточно стандартизирована. Так или иначе, но отечественные производители доказывают биоэквивалентность ЛС не только путем проведения сравнительных фармакокинетических исследований, но и по процедуре биовейвера на основании БСК, чем и отличаются от иностранных.

«В целом, – убеждена Надежда Жукова, – Украина может стать хабом для Европы по исследованиям биоэквивалентности, ведь мы имеем для этого все возможности. По крайней мере, после войны – однозначно. Но и сейчас такие исследования проводят, просто в несколько меньшем количестве. На рассмотрении в Центре уже есть новые протоколы по оценке биоэквивалентности, так что работа не останавливается».

Надежда Жукова также напомнила, что Агентство по методологической и научно-практической работе Центра проводит ряд семинаров по разным аспектам биоэквивалентности. В настоящее время запланировано пять спеминаров по биодоступности/биоэквивалентности. Присоединяйтесь!