Новейший аналоговый инсулин икодек: юбилейное открытие

Специфический пиковый характер проявления действия базальных («длинных») инсулинов создает непрогнозируемые клинические ситуации, сопряженные с высоким риском развития либо гипо-, либо гипергликемии – а они, в свою очередь, приводят к возникновению долгосрочных осложнений. Это, фактически, неизбывная проблема, которую ученые не могут решить с момента открытия инсулина в 1921 году. Дискомфорт инсулинотерапии усугубляет сложная схема лечения, прежде всего, необходимость дополнительного использования пранидального («короткого») инсулина незадолго до приема пищи.

Поэтому даже сегодня, спустя столетие после открытия инсулинов, как никогда актуален поиск новых аналоговых инсулинов, которые могли бы обеспечить более эффективный контроль гликемии и хотя бы несколько упростить для пациентов жесткие правила инсулинотерапии. И этот поиск, кажется, увенчался успехом: разработан базальный инсулин, который нужно вводить не ежедневно, а только один раз в неделю. Кажется, это вполне достойный повод отметить 100-летие этого класса препаратов.

На конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) 2020 года были представлены результаты испытаний нового аналогового инсулина, конечный элиминационный период полувыведения которого составляет ∼ 196 часов, пока что находящегося на этапе клинической разработки – икодека.

Инсулин икодек*: «восстанавливает физиологический уровень гликемии»

Согласно исследованию, опубликованному в сентябре в New England Journal of Medicine, инсулин икодек при введении с интервалом один раз в неделю обеспечивает у пациентов контроль гликемии, сравнимый с действием инсулина гларгина, который вводится с интервалом один раз в сутки.

В двойное слепое рандомизированное исследование продолжительностью 26 недель было зачислено 247 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые не могли достичь целевых показателей гликемии при помощи пероральных противодиабетических препаратов (метформин отдельно или в комбинации с ингибиторами DPP-4).

Участники были рандомизированы в две группы:

• интервенционную, получавшую инсулин икодек один раз в неделю, а в другие дни – инъекции плацебо (итого U700 икодека еженедельно),
• контрольную, которая ежедневно получала инъекции инсулина пролонгированного действия (U100 гларгина ежедневно).

Таким образом, все участники ежедневно получали инъекции в течение 1 месяца. По истечению этого срока первичный средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), варьировавшийся в диапазоне 7,0% – 9,5%, в интервенционной группе снизился в среднем до 8,09%, в контрольной – до 7,96%. На 26 неделе у участников, получавших икодек, снижение уровня гликированного гемоглобина было более выраженным: от 8,1% (среднее исходное значение) до 6,7%.

Оценка уровня гликированного гемоглобина на 26-й неделе продемонстрировала разницу изменения среднего уровня гликированного гемоглобина в 0,18% с незначительным перевесом в сторону группы икодека (6,69%и 6,87% соответственно). Что касается частоты эпизодов гипогликемии и других нежелательных явлений, то она была практически одинакова в обеих группах (0,53 и 0,46 случая соответственно), у пациентов из группы икодека несколько чаще отмечались эпизоды нетяжелой гипогликемии. Также авторы работы отметили профиль безопасности икодека, сравнимый с таковым у гларгина.

«Результаты показывают, что использование инсулина икодек с частотой один раз в неделю помогает восстановить физиологический уровень гликемии и может облегчить пациентам проведение инсулинотерапии, обеспечивая надлежащую клиническую пользу, но при этом сокращая количество инъекций в год с 365 до 52», – отметили авторы в сопроводительной статье.

Это исследование второй фазы финансировалось компанией Novo Nordisk, одним из ведущих производителей инсулинов и других противодиабетических препаратов – и, собственно, создателем инсулина икодек.

Инсулин икодек: детальное рассмотрение для фармакологов

Как было сказано выше, конечный элиминационный период выведения инсулина икодека составляет приблизительно 196 часов. Концентрация в сыворотке крови достигает пика через 16 ч после введения.

Чтобы достичь такого длительного периода полувыведения, аналоговый человеческий инсулин связали с альбумином посредством гидрофильного линкера – последний обеспечивает прочное, но обратимое связывание с альбумином (в десять раз прочнее, чем у инсулина детемир, еще одного «длинного» инсулина той же компании). Таким образом, был получен препарат, который действует так же, как человеческий инсулин, но выводится из организма медленнее.

Кроме этого, для снижения ферментативной деградации икодека молекула инсулина была модифицирована с помощью рекомбинантной РНК-технологии: в белке произвели три аминокислотные замены (A14E, B16H и B25H), что дополнительно продлевает период полувыведения.

Функциональные тесты показали, что икодек следует тому же паттерну метаболических эффектов, что и человеческий инсулин, включая усвоение глюкозы и липогенез в жировых клетках, а также стимуляцию синтеза гликогена в клетках печени.

В ближайшем будущем

В целом, пока что клинические результаты нового инсулина впечатляют, хотя клиницисты относятся к ним с осторожностью, желая видеть, по крайней мере, сопоставимые гликемическую эффективность и безопасность икодека в более масштабных и продолжительных исследованиях 3 фазы с разными выборками пациентов и различными режимами терапии, в том числе с комбинированным использованием пероральных противодиабетических средств.

Эксперты предполагают, что компания еще будет подбирать оптимальную дозу нового инсулина. По-видимому, в условиях следующего испытания исследователи снизят дозу икодека, чтобы уменьшить риск гипогликемии при сохранении адекватного гликемического контроля. Кроме того, препарат предстоит проверить в сценариях реальной жизни, когда пациенту может потребоваться несколько смягченный режим инсулинотерапии, например, при резких изменениях в режиме питания, при физической нагрузке, в условиях болезни или подготовке к операции.

Novo Nordisk уже запланировала исследования 2 и 3 фаз, в которые будут зачисляться пациенты с диабетом как 1, так и 2 типа. Есть все поводы надеяться, что их результаты будут соответствовать ожиданиям врачей и пациентов.

Следует также отметить, что помимо икодека, Novo Nordisk разрабатывает также другой «недельный» инсулин с похожей конструкцией, LY3209590, который хоть и отстает от икодека, но уже успешно прошел исследования 1 фазы.

* инсулин икодек – предложенное производителем международное непатентованное наименование (МНН)