Цитокиновый шторм: как с ним бороться и главное чем?

Не так давно внимание всего мира резко переключилось с ремдесивира и гидроксихлорохина на вакцины против коронавируса, и сейчас кажется, что все усилия ученых направлены на создание и испытания вакцин-кандидатов для профилактики коронавируса. Однако, это не совсем так.

Разумеется, что разработка средств предотвращения заражения вирусом в условиях пандемии является самой перспективной и необходимой, ведь главная задача в борьбе с любой инфекцией – это предотвращение ее бесконтрольного распространения. Однако, пока вакцины все еще проходят испытания, пандемия ставит все новые рекорды. Каждый день ВОЗ рапортует о растущем количестве новых больных, новых госпитализаций и новых смертей.

Количество больных со средней и тяжелой формой COVID-19 растет и у медиков до сих пор нет безспорного метода борьбы с вирусом, когда он уже поразил организм. Да, существуют различные протоколы лечения, которые далеко не идеальны и предусматривают широкое применение ряда антибиотиков, противовирусных лекарств и даже антикоагулянтов. Но сама по себе методика лечения вируса сводится к постепенной нейтрализации симптомов или к предотвращению осложнений COVID-19. Мы пока многого не знаем о вирусе, что осложняет работу медиков и ученых.

Как работает коронавирус и как с ним борется иммунитет?

Как только какой-либо патоген или токсин попадает в организм, организм посылает сигнал бедствия своим внутренним службам экстренной помощи, иммунной системе. Первые респонденты являются частью врожденной иммунной системы, иммунитета, с которым мы родились, и заложены в наши гены. Они быстродействующие и неспецифические, прибывают на место происшествия, вооруженные одним и тем же арсеналом молекулярного оружия, независимо от того, какая угроза существует, главным из которых являются макрофаги, нацеленные на микробы и уничтожающие их.

На этом этапе определенные противовирусные препараты могут попытаться уменьшить проникновение вируса, подавляя его способность размножаться и воспроизводиться. Ремдесивир – это противовирусный агент, который, как показали клинические исследования, снижает репликацию других коронавирусов человека, таких как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV). Это также первое лекарство, одобренное для лечения пациентов, инфицированных SARS-Cov-2.

В резерве нашего организма также имеется адаптивный иммунный ответ, более сложная вооруженная единица, которой обладает врожденный иммунитет человека. Оружие адаптивной иммунологии – это антитела и иммунные клетки, такие как В- и Т-клетки, которые организм использует для поиска и уничтожения угрозы.

Цитокины являются посланниками иммунной системы – как врожденной, так и адаптивной. Это небольшие белковые клетки, которые помогают регулировать развитие иммунного ответа, чтобы противостоять угрозе вторжения и вызвать воспаление. Однако у некоторых пациентов с COVID-19 мы наблюдаем массовый выброс цитокинов во время так называемого «цитокинового шторма». Это может спровоцировать запуск большего количества иммунных клеток и привести к гипервоспалению, которое может серьезно повредить или даже убить пациента. Таким образом, противовирусный иммунный ответ на новый коронавирус представляет собой балансирующее действие между подавлением или уничтожением вируса и иммуно-опосредованным повреждением самого организма.

Что может помочь при цитокиновом шторме?

По мере того, как исследователи все больше понимают тормоза и ускорители иммунной системы, разработчики лекарств могут тестировать и испытывать методы лечения, чтобы адаптировать наш иммунитет к конкретным угрозам. Хотя это сложно с таким новым патогеном, как SARS-Cov-2, сейчас по всему миру проводится более 500 клинических исследований. Многие из них являются иммуномодуляторами – лекарствами, которые помогают регулировать или нормализовать иммунную систему. Глюкокортикоиды, например, естественным образом секретируются нашими надпочечниками в ответ на стресс и оказывают на наш организм широкое влияние, запуская и регулируя жизненно важные процессы. Они традиционно связаны с подавлением иммунитета, поэтому изначально не рассматривались как жизнеспособные для лечения COVID-19, опасаясь, что они могут снизить врожденный иммунитет, способствуя размножению вируса.

Однако, исследователи недавно определили часть цитокинового шторма, известную как «точка горения». В статье, представленной в The Lancet исследование определило точку возгорания как начало цитокиновой бури. Данные показывают, что это происходит за пять дней до того, что авторы описывают как «сложное конечное событие» или CEPE. Это может быть потребность в интубации пациента или другая органная недостаточность, требующая госпитализации в отделение интенсивной терапии. Это исследование дает клиницистам возможность выявить тех, кто подвергается наибольшему риску CEPE при поступлении, и вмешаться до того, как CEPE разовьется, тем самым снижая вероятность летального исхода. Это также дает разработчикам лекарств конкретную точку прогрессирования заболевания, на которой нужно сосредоточиться, чтобы увидеть точку горения как возможность вмешаться и остановить ускорение распространения вируса или цитокиновый шторм.

В этой точке горения возникает гипервоспаление из-за чрезмерной стимуляции Т-клеток, что приводит к огромному выбросу цитокинов. Дополнительные исследования выявили те цитокины, которые чаще всего наблюдаются у пациентов, в частности интерлейкин-6 (IL-6), многофункциональный цитокин, который играет важную роль в регуляции иммунного ответа и воспаления. IL-6 был одним из двух цитокинов, уровни которых были вышеу пациентов, инфицированных новым корнавирусом, чем у пациентов, инфицированных вирусами гриппа, и более высокие уровни IL-6 также увеличивали вероятность интубации пациента с COVID-19 поэтому его можно использовать для прогнозирования и предотвратить потенциальную дыхательную недостаточность.

Именно благодаря своей способности подавлять интерлейкин 6 (IL-6) в поле зрение фармацевтов и медиков ранее попал Тоцилизумаб. Этот препарат популярен в мире при лечении ревматоидного артрита, однако он достаточно дорог и не доступен абсолютному большинству медиков в развивающихся и бедных странах. В данный момент продолжаются исследования этого препарата при COVID-19 и окончательных выводов о его эффективности пока сделать нельзя. Хотя, стоит отметить, что тоцилизумаб широко применяют там, где он доступен, например в США.

Еще один маркер, выявленный исследователями, – это дефицит витамина D. Низкий уровень витамина D был связан со случаями тромбоза (которые были отмечены при COVID-19); увеличением воспалительных цитокинов; повышенным риском пневмонии и вирусной инфекции верхних дыхательных путей. Применение витамина D также может повышать уровни Treg (регуляторные Т-лимфоциты), которые, как известно, защищают от неконтролируемого воспаления и вирусной инфекции и, как сообщается, у многих пациентов с COVID-19 уровни этих лимфоцитов понижены. Исследования были в основном поисковыми, и дополнительные исследования продолжаются, например, в Великобритании.

Существуют также доклинические модели, которые помогают нам понять это гипервоспалительное состояние и то, как мы можем к нему подойти, включая модели мышей с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS) и мышиную модель с нокаутом гена или генов, которая инактивирует фермент ACE2.

Это интересно, поскольку коронавирус, вызывающий COVID-19, проникает в клетки человека, используя ACE-2 в качестве шлюза, и нарушает обычную роль фермента по уравновешиванию двух противоположных путей в ренин-ангиотензиновой системе (RAS), один из которых активирует воспаление (Тип 1), а другой наоборот гасит воспаление (Тип 2). У некоторых пациентов это вызывает серьезный дисбаланс RAS, острое воспаление и может способствовать созданию цитокинового шторма в легких. Таким образом, полностью отключив ACE2, несмотря на то, что вирусу будет сложнее проникать в клетки и уровни титров вируса снизятся, можно ухудшить протекание острого респираторного дистресс-синдрома.

Сейчас медики испытывают VP01, экспериментальный первый в своем классе низкомолекулярный агонист рецептора ангиотензина II типа 2 (AT2R), в качестве потенциального лечения COVID-19. Есть надежда, что VP01 может «сбалансировать» ренин-ангиотензиновую систему, напрямую стимулируя защитную систему 2 типа, что может помочь вернуть организм к нормальному функционированию.