Будущее инсулинов: новые лекарственные формы преобразуют лечение диабета

В следующем году исполняется 100 лет со дня открытия инсулина канадским хирургом Фредериком Бантингом и студентом-медиком Чарльзом Бестом, которые выделили гормон из островковых клеток в 1921 году.

С тех пор инсулин, используемый для лечения диабета, претерпел множество изменений: благодаря синтетическому «человеческому» инсулину, полученному в 1978 году, удалось отказаться от животных гормонов, а в середине 1990-х годов – перейти к усовершенствованным формам быстродействующих и пролонгированных аналогов человеческого инсулина. Но это еще не предел возможностей!

Сегодня используется три основных типа инсулина, в основном выпускаемых тремя ключевыми фармпроизводителями, обслуживающими глобальный рынок, которые различаются по началу, пику и продолжительности действия:

• инсулин быстрого действия,
• короткого действия
• «обычный» инсулин, промежуточного действия.

Есть также их промежуточные типы и субформы. Например, быстродействующий инсулин аспарт (Fiasp, Novo Nordisk), единственный инсулин, который можно вводить во время приема пищи. Тем не менее, в настоящее время не существует препарата инсулина, который имитирует физиологическое действие гормона в организме идеально. Так что исследователи продолжают искать лучшие варианты, а также способы отказаться от инъекций, чтобы сделать жизнь пациентов с диабетом максимально комфортной.

Ученые пытаются разработать более быстрые инсулины, которые лучше сымитируют естественный синтез инсулина, что значительно облегчит контроль над уровнем глюкозы в крови. Пока что эту задачу помогают выполнять помпы, умные шприц-ручки и множество других технологических достижений, апгрейд которых не прекращается. Вот, с чем наука работает сейчас наиболее активно.

Самые перспективные варианты доставки инсулинов

• Новое исследование из фазы 2b показало, что пероральный препарат инсулина теперь ближе, чем когда-либо, практически стал реальностью.
• Также на ранней стадии разработки находится новый базальный инсулин сверхдлительного действия, который можно будет вводить еженедельно.
• Кроме того, многообещающие результаты в недавних исследованиях на животных продемонстрировали и «умные» пластыри инсулина размером с монету.

«Умный» инсулиновый пластырь

Недавно команда сотрудников Калифорнийского университета, Медицинского факультета Университета Северной Каролины и Массачусетского технологического института объявили об успешном испытании «интеллектуального» пластыря для доставки инсулина, который в один прекрасный день поможет контролировать уровни глюкозы у людей с диабетом, доставляя в их организм необходимую дозу инсулина.

В предварительном исследовании было показано, что сменный трансдермальный пластырь с микроиглами, наполненными инсулином и неразлагаемой глюкозо-чувствительной полимерной матрицей, регулирует уровень глюкозы у животных с дефицитом инсулина.

Пластырь содержит полые микроиглы пирамидальной формы с шириной основания 400 мкм и высотой 900 мкм: такая конструкция позволяет пробить им кожу, не сломавшись. Сами иглы, заполняемые инсулином, состоят из чувствительного к глюкозе полимера, а матрица полимера изготовлена из фенилбороновой кислоты в полимеризованном виде, работающей как сенсор глюкозы, диметиламиноэтилакрилата, диметакрилата этиленгликоля и N-винилпирролидона – последние два компонента нужны для связи молекул, а также регуляции скорости вывобождения инсулина.

Инсулин, заряженный отрицательно, электростатически связывается с положительно заряженным диметиламиноэтилакрилатом. Окончательное формирование матрицы возможно под действием ультрафиолета при температуре от 4°С. Фенилборная кислота обратимо взаимодействует с глюкозой с образованием отрицательно заряженного комплекса 3-акриламидо-PBA. Увеличение количества отрицательно заряженных молекул в микроигле приводит к ослаблению связи между инсулином и диметиламиноэтилакрилатом. В итоге высвобождаемый инсулин самостоятельно попадает и распределяется в тканях организма.

Сейчас разработчики «умного» пластыря ждут разрешение FDA на проведение клинических исследований с участием добровольцев. В случае успеха преимуществами этого сложного и, бесспорно, восхитительного устройства смогут воспользоваться пациенты с диабетом и 1, и 2 типов.

Пероральные формы инсулина: модные девайсы и капсулы

Пожалуй, все согласятся с тем, что пероральный способ доставки лекарств – самый простой и наименее инвазивный. К сожалению, многие лекарственные агенты, в том числе инсулин, не выживают при прохождении через желудок или желудочно-кишечный тракт и теряют свою терапевтическую силу на полпути.

Вообще, природа создала в нашем организме много препятствий для пептидов и белков, для нашей же защиты, желудочно-кишечный тракт не должен поглощать большие молекулы. В течение десятилетий люди пытались придумать способы справиться с этим, и, наконец, разработали захватывающий подход, который поможет устранить эти барьеры. Американские специалисты создали крошечное устройство (11×8 мм), способное доставлять терапевтические агенты, включая инсулин, непосредственно в слизистую оболочку желудка. Исследования показали, что оно может решить проблему перорального приема биопрепаратов, связанную с разрушением белков в ЖКТ и низкими показателями их абсорбции из просвета желудочно-кишечного тракта.

Устройство назвали самоориентирующимся аппликатором в миллиметровом масштабе (selforienting millimeter-scale applicator), сокращенно SOMA. При проглатывании SOMA прикрепляется к внутренней стенке желудка так, чтобы встроенный в него пружинный механизм, активируемый желудочным соком, выпустил в слизистую оболочку крошечную иглу с лекарством. Особая форма устройства, позволяющая ему ориентироваться в желудке, в сочетании с анатомической формой желудка обеспечивают необходимую локализацию. Более толстые, чем у кишечника стенки желудка устраняют риск нежелательной перфорации крошечной иглой.

Исследования in vivo, проведенные на крысах и свиньях, подтвердили безопасность аппликатора. Используя инсулин в качестве модельного лекарственного средства, разработчики показали, что SOMA обеспечивает регулируемые уровни активного фармацевтического ингредиента в плазме, сопоставимые с теми, которые достигаются при подкожном введении препарата.

SOMA – не единственный прототип пероральных инсулинов. Например, компания Oramed Pharmaceuticals уже какое-то время успешно развивает инсулиновую капсулу ORMD-0801, предназначенную для применения внутрь. В феврале компания сообщила о результатах очередного исследования (фазы 2b), в котором было показано, что ORMD-0801 не только безопасен, но и эффективен: кандидат достиг первичной конечной точки, обеспечив статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровнем гликогемоглобина (HbA1c) у пациентов с диабетом 2 типа. Объявляя результаты, компания отметила, что у участников не отмечалось серьезных побочных эффектов, связанных с приемом лекарства, и, самое главное – не было эпизодов гипогликемии. Данные фазы 2b позволили подать заявку FDA на проведение испытания фазы 3, так что -080, скорее всего, ORMD станет первой пероральной капсулой инсулина. Собственную таблетку инсулина создавала также компания Novo Nordisk, причем успешно, но она оказалась от нее как «коммерчески нецелесообразной».