Клітинна терапія: досягнення, обмеження та виклики

Коли йдеться про клітинну терапію, на думку одразу спадають CAR Т-препарати. CAR (chimeric antigen receptor — химерний антигенний рецептор) — штучно синтезовані молекули зі складною будовою. Їх створюють для розпізнавання специфічних мішеней-антигенів, що знаходяться на поверхні злоякісних клітин. Часто це рецептори CD19, CD22 і BCMA, специфічні для гематологічних пухлин. Останнім часом створюються біспецифічні CAR – здатні розпізнавати декілька антигенів одночасно.

При створенні CAR важливо враховувати, щоб аналогічних мішеней не знаходилося на поверхні нормальних клітин, інакше вони також зазнають атаки, як і злоякісні, що зробить препарат вкрай токсичним.

Кожна частина химерного рецептора (домен) у молекулах CAR виконує свої функції. Найважливіший, домен розпізнавання антигену \таргетний домен (antigen recognition [targeting] domain), шукає та ідентифікує злоякісні клітини. Образно кажучи, CAR рецептор підходить до молекул на поверхні ракової клітини як ключ до замку. Якщо такий ключ відсутній, то Т-клітини перестають бачити ракові. У таких випадках говорять, що пухлина уникає імунного нагляду, і це дозволяє раку прогресувати.

Як створюють CAR Т і як проводиться клітинна терапія

CAR Т-клітинна терапія використовує власні лейкоцити пацієнта для боротьби з раковими клітинами. Відповідно, перший етап терапії полягає в отриманні лейкоцитів пацієнта шляхом забору крові та лейкоферезу. Крім самого відбору лейкоцитів, має значення їхній якісний склад. У генетичний код відібраних лейкоцитів вставляють нові ділянки за допомогою вектора (вірусу або транспозону), щоб надалі вони змогли відшукати пухлину.

Модифіковані лейкоцити, що містять CAR, розмножують у лабораторних умовах. Приблизно через 20 днів, отримавши достатню кількість, їх вводять пацієнту. Для економії часу було запропоновано варіант використання донорських лейкоцитів: це дозволило б заздалегідь готувати препарат у необхідній кількості.

Перед зворотною інфузією лейкоцитів, що містять CAR, пацієнту проводять курс хіміотерапії, спрямований на зниження кількості власних нормальних лейкоцитів, оскільки в таких умовах введені спеціальні клітини розмножуються більш інтенсивно. Надалі змінені лейкоцити самостійно розмножуються у крові пацієнта, забезпечуючи відносно стійкий протипухлинний імунітет.

Існуючі препарати

Зараз у США схвалено лише шість CAR-T-препаратів, й усі вони застосовуються для лікування певних типів гематологічних пухлин у пізніх лініях терапії.

1. Breyanzi від Bristol Myers Squibb,
2. Abecma, розроблений Bristol Myers Squibb разом з 2seventy bio,
3. Carvykti від Janssen і Legend Biotech,
4. Kymriah від Novartis,
5. а також Tecartus від Kite Pharma,
6. Yescarta, теж від Kite Pharma.

Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США нещодавно випустило попередження про безпеку для всіх шести CAR-T-препаратів: регулятора занепокоїв ризик розвитку розвиток у пацієнтів вторинних злоякісних новоутворень після такого лікування.

CAR-T проти вовчака: перспективи застосування клітинної терапії при аутоімунних захворюваннях

CAR-T атакують B-клітини, незалежно від того, злоякісні вони чи ні. Цей ефект надихнув фахівців з Університету Фрідріха Александра (Німеччина) протестувати терапію CAR-T у людей з вовчаком. Свою першу спробу команда опублікувала у The New England Journal of Medicine у 2021 році, а ще через рік – результати лікування ще чотирьох добровольців у Nature. Терапія знижувала кількість В-клітин і забезпечувала ремісію без використання інших препаратів.

Примітно, що люди, які отримували це лікування, все ще реагували на вакцини, і їхній рівень антитіл до інфекційних захворювань в основному залишався незмінним. Побічні ефекти були незначними.

Та коли В-клітини регенерували, симптоми захворювання не поверталися. На думку авторів, це могло підтвердити ідею, що терапія CAR-T «перезавантажує» імунну систему. Але так чи інакше, результати німецьких спеціалістів вказують на те, що цей підхід доцільно застосовувати при певних аутоімунних розладах.

Біофармацевтична промисловість вже звернула на ці результати увагу: кілька виробників ліків оприлюднили плани щодо розробки препаратів клітинної терапії вовчака, і приблизно десяток кандидатів уже проходять клінічні випробування.

Щоправда, розробникам доведеться попотіти над профілем безпеки своїх кандидатів: CAR-T також передбачає застосування хіміотерапії, а таке лікування може спричинити серйозні імунні та неврологічні побічні ефекти, які в умовах аутоімунного захворювання не будуть прийнятні для пацієнтів і лікарів.

Обмеження клітинної терапії та варіант з TIL

CAR T-препарати схвалені FDA та іншими регуляторами для лікування низки онкогематологічних показань, але дослідникам важко створити такі препарати для боротьби з солідними пухлинами – передусім через гетерогенність пухлинного антигену та численні механізми резистентності, включаючи вкрай імуносупресивне мікрооточення пухлини. Вважається, що цю прогалину допоможе закрити TIL (tumor-infiltrating lymphocytes) – лімфоцити, що проникають у пухлину. Принаймні частково.

Обидва ці типи адаптивної клітинної терапії схожі – проте не ідентичні.

Клітинна терапія CAR-T, що передбачає генетичну модифікацію лейкоцитів для виявлення та знищення раку, давно застосовується при гематологічних пухлинах, але вона не настільки ефективна проти солідних пухлин: терапевтичні клітини погано в них проникають.

Тож дослідники намагаються застосовувати у таких випадках TIL-терапію. Як і у випадку з CAR-Т вона передбачає збір імунних клітин пацієнта, але TIL вирощують безпосередньо з пухлини, тоді як CAR-T-клітини модифікуються з нормальних Т-клітин, які містяться в крові.

Підхід з TIL полягає в наступному: із пухлинної тканини конкретного пацієнта забирають лімфоцити з найбільш вираженою здатністю до знищення раку. Далі їх розмножують у лабораторії до мільйонів упродовж трьох-шістьох тижнів. Потім пацієнт отримує «хімію» для зменшення кількості регуляторних Т-клітин, які можуть загальмувати імунну відповідь на пухлину. І лише після цього йому вводять в\в TIL.

TIL почали розроблятися ще у 1980-х, але на доопрацювання методу знадобилися десятиліття. Лише у 2023 році було затверджено перший препарат цього класу – його розробила Iovance Biotherapeutic. Ним дозволено лікувати дорослих з метастатичною неоперабельною меланомою, які не відповіли на системну терапію. Наразі це найдорожчий засіб клітинної терапії: фармкомпанія оцінила його у понад 500 000 долларів США.