Перепрофілювання: нові завдання для старих ліків

Такі технології рятують мільйони людей, тому вважаються дуже перспективними. Про те, як і де їх застосовують сьогодні ThePharmaMedia говорила з Миколою ХАЙТОВИЧЕМ, доктором медичних наук, професором, завідувачем кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації НМУ імені О.О. Богомольця.

Що таке перепрофілювання ЛЗ й для чого потрібне

Чому, замість винаходити нові ліки, продовжують шукати нові властивості старих?

– Загальновідомо, що традиційний спосіб відкриття нових лікарських засобів – трудомісткий, дуже дорогий процес з величезними ризиками й роками копіткої роботи. Інколи пошук, що тривав десятки років та мільярди доларів закінчується повним фіаско.

І це – один бік проблеми. Інший – це пацієнти, яким потрібне зцілення. Часто, йдеться про лікування для порятунку життя.

Одним з варіантів розв’язання цієї дилеми є перепрофілювання лікарських засобів – це процес визначення нових терапевтичних показань для «старих», тобто зареєстрованих раніше та доступних лікарських засобів.

У наш час перепрофілювання ліків розглядається як ефективна стратегія у відкритті або розробці молекул лікарських засобів з новими фармакологічними та терапевтичними показаннями.

Так, «старий» добре всім відомий дексаметазон врятував під час пандемії чимало життів критично важких хворих на Covid-19 пацієнтів, хоча був розроблений та схвалений задовго до того для лікування набряків, зокрема, у пацієнтів з тяжкими формами алергії. А от застосування його для лікування пацієнтів з Covid-19, які отримують донацію кисню або підключені до апарату штучної вентиляції легень, — результат роботи в напрямку перепрофілювання ліків.

Йдеться про новий тренд, чи так діяли завжди?

– Успішні випадки перепрофілювання лікарських засобів були й раніше. Але в основному вони базувались на неофіційних доказах, скринінгу in vitro і in vivo та виявленні випадкових позитивних ефектів у клінічних випробуваннях або при аналізі медичних записів в історіях хвороби пацієнтів після виходу препарату на ринок.

Інколи певний лікарський засіб при клінічному використанні виявляв побічні ефекти, корисні для лікування іншого захворювання, і це вже могло послужити поштовхом для розгляду і вивчення можливості перепрофілювання даного лікарського засобу, його використання для нового показання. Тому часто це була випадкова знахідка.

Як це відбувається сьогодні

Тобто ідея використання ЛЗ не за призначенням, зазвичай з’являється у клініцистів?

– У наш час технології перепрофілювання лікарських засобів активно розвиваються. У 2015 році приблизно одна третина нових схвалених лікарських засобів була результатом їх перепрофілювання, це забезпечило 25% річного доходу фармацевтичної промисловості.

Замість випадкових спостережень сьогодні використовується штучний інтелект для пошуку можливих впливів лікарських засобів залежно від наявності у них активних хімічних груп. Удосконалюють роботу й створені спеціальні платформи, наприклад Computational Analysis of Novel Drug Opportunities (CANDO).

Конкретні цілі перепрофілювання лікарських засобів відрізняються залежно від їх кінцевої користі. Для фармацевтичної компанії конкретна мета може полягати в тому, щоб знайти єдиний препарат-блокбастер, який змінює типове лікування захворювання, на яке страждають мільйони людей (наприклад, артеріальна гіпертензія). За останнє десятиліття значні зусилля були спрямовані на розробку спеціалізованих платформ in silico для перепрофілювання ліків для терапії злоякісних новоутворень, карієсу зубів, діабету, герпесу, малярії, туберкульозу, респіраторних захворювань, пов’язаних з Covid-19.

Таким чином, підхід фундаментальної науки до перепрофілювання лікарських засобів може більше зосереджуватися на суспільній користі та пошуку засобів лікування рідкісних хвороб.

Приклади успішних перепрофілювань ЛЗ

Які, наприклад, ліки «перемкнули» на інші захворювання?

– Перепрофільовані лікарські засоби використовуються при багатьох поширених захворюваннях і патологічних станах.

Класичний приклад: ацетилсаліцилова кислота, яка свого часу використовувалась як протизапальний, протибольовий та жарознижувальний засіб, а у наш час АСК використовуються переважно як антитромботичний препарат.

Ще приклад. При лікуванні респіраторних вірусних інфекцій стали використовувати інгібітори протеолізу, зокрема амінокапронову кислоту, яка до того використовувалась як кровоспинний засіб.

Колись було помічено, що антидепресант амітриптилін викликає затримку сечовипускання, тож його з часом після додаткових досліджень, розпочали використовували для лікування енурезу.

Дуже відомий приклад – Віагра. Ця молекула розроблялась для лікування серцевої патології, але знайшла своє активне застосування при еректильній дисфункції.

Ацетилцистеїн – відомий муколітик, але він також використовується як антидот при отруєнні парацетамолом і взагалі при гепатотоксичності інших лікарських засобів. Наші дослідження довели, що антиоксидантний вплив ацетилцистеїну сприяє зниженню рівня цукру в крові у тварин з експериментальним цукровим діабетом, зменшує прояви діабетичної кардіоміопатії та діабетичної енцефалопатії.

Антидепресанти селективні інгібітори захоплення серотоніну виявили свою ефективність як противірусні засоби в тому числі при коронавірусній інфекції. Деякі з них використовуються в комплексному лікуванні передчасної еякуляції у чоловіків. А трициклічний антидепресант амітриптилін демонструє виражену протибольову активність і застосовується при нейропатичному болю.

Амантадин розроблявся як противірусний засіб, а знайшов своє застосування при лікуванні хвороби Паркінсона.

Міноксидил розроблявся як антигіпертензивний засіб враховуючи його властивості периферичного вазодилататора, але було виявлено його позитивний вплив на ріст волосся і тому в наш час він використовується переважно при облисінні.

Наразі відомі молекули вивчають також й щодо можливості їхнього використання для пацієнтів з особливо рідкісними захворюваннями, такими що важко виліковувати.

Так, наприклад, велике значення має пошук лікарських засобів, що здатні знизити ризик розвитку нейродегенеративних захворювань. Проведені дослідження з перепрофілювання клемастину фумарату (антагоніста Н1-гістамінових рецепторів), щодо ремієлінізації та посилення аутофагії. Встановлено синергічний вплив фумарату щодо ефектів клемастину.

Які переваги такого підходу для пацієнта, окрім покращення доступності, нової надії на зцілення?

– Однією з вагомих переваг перепрофілювання є безпека, яку гарантує можливість використовувати безпечніші й водночас ефективніші лікарські засоби, щодо яких вже є досвід тривалого використання.

Наскільки коротший шлях перепрофільованого лікарського засобу до споживача проти виведення на ринок нових лікарських засобів?

– Кінцевою метою перепрофілювання досліджень ЛЗ є скорочення часу та вартості відкриття та розробки лікарських засобів шляхом точного прогнозування клінічної користі та використання прогнозів для покращення здоров’я та якості життя.

Вважається, що в середньому для розробки препарату економиться 5-7 років, а ризик невдач, пов’язаних з безпекою застосування зменшується щонайменше на 55%!

Резюме

Отже, ця нова перспективна стратегія базується на використанні лікарських засобів з хорошим перевіреним профілем безпеки для людей. Таким чином, перепрофілювання лікарських засобів знижує барʼєри для їхнього виходу на ринок, рятуючи життя та даючи надію на позитивний результат лікування хвороб, у тому числі й рідкісних.