Перепрофилирование: новые задачи для старых лекарств

Подобные технологии спасают миллионы людей, поэтому считаются очень перспективными. О том, как и где их применяют сегодня ThePharmaMedia говорила с Николаем ХАЙТОВИЧЕМ, доктором медицинских наук, профессором, заведующим кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца.

Что такое перепрофилирование ЛС и для чего это нужно

Почему вместо того, чтобы изобретать новое лекарства, продолжают искать новые свойства старых?

– Общеизвестно, что традиционный способ открытия новых лекарственных средств – трудоемкий, очень дорогостоящий процесс с огромными рисками и годами кропотливой работы. Иногда поиск, продолжавшийся десятки лет и стоивший миллиарды долларов, заканчивается полным фиаско.

И это – одна сторона проблемы. Другая – это пациенты, которым необходимо лечение. Часто, речь идет о лечении для спасения жизни.

Одним из вариантов решения этой дилеммы является перепрофилирование лекарственных средств – это процесс определения новых терапевтических показаний для «старых», то есть зарегистрированных ранее и доступных лекарственных средств.

В настоящее время перепрофилирование лекарств рассматривается как эффективная стратегия в открытии или разработке молекул лекарственных средств с новыми фармакологическими и терапевтическими показаниями.

Так, «старый» хорошо всем известный дексаметазон спас во время пандемии немало жизней критически тяжелых больных Covid-19 пациентов, хотя был разработан и одобрен задолго до того, для лечения отеков, в частности, у пациентов с тяжелыми формами аллергии. А вот применение его для лечения пациентов с Covid-19, получающих донацию кислорода или подключенных к аппарату искусственной вентиляции легких, – результат работы в направлении перепрофилирования лекарств.

Речь идет о новом тренде или так ли действовали всегда?

– Успешные случаи перепрофилирования лекарственных средств были и раньше. Но в основном они базировались на неофициальных доказательствах, скрининге in vitro и in vivo и выявлении случайных положительных эффектов в клинических испытаниях или анализе медицинских записей в историях болезни пациентов после выхода препарата на рынок.

Иногда определенное лекарственное средство при клиническом использовании обнаруживало побочные эффекты, полезные для лечения другого заболевания, и это уже могло послужить толчком для рассмотрения и изучения возможности перепрофилирования данного лекарственного средства, его использования для нового показания. Поэтому, часто, это была случайная находка.

Как это происходит сегодня

То есть идея использования ЛС не по назначению, обычно появляется у клиницистов?

– В настоящее время технологии перепрофилирования лекарственных средств активно развиваются. В 2015 году примерно одна треть новых одобренных лекарственных средств была результатом их перепрофилирования, что обеспечило 25% годового дохода фармацевтической промышленности.

Вместо случайных наблюдений используется искусственный интеллект для поиска возможных воздействий лекарственных средств в зависимости от наличия у них активных химических групп. Совершенствуют работу и созданные специальные платформы, например, Computational Analysis of Novel Drug Opportunities (CANDO).

Конкретные цели перепрофилирования лекарственных средств отличаются в зависимости от их конечной пользы. Для фармацевтической компании конкретная цель может заключаться в том, чтобы найти единственный препарат-блокбастер, изменяющий типичное лечение заболевания, которым страдают миллионы людей (например, артериальная гипертензия).

В последнее десятилетие значительные усилия были направлены на разработку специализированных платформ in silico для перепрофилирования лекарств для терапии злокачественных новообразований, кариеса зубов, диабета, герпеса, малярии, туберкулеза, респираторных заболеваний, связанных с Covid-19.

Таким образом, подход фундаментальной науки к перепрофилированию лекарственных средств может больше сосредотачиваться на общественной пользе и поиск средств лечения редких болезней.

Примеры успешных перепрофилирований ЛС

Какие, например, лекарства «переключили» на другие заболевания?

– Перепрофилированные лекарственные средства используются при многих распространенных заболеваниях и патологических состояниях.

Классический пример: ацетилсалициловая кислота, которая в свое время использовалась как противовоспалительное, противоболевое и жаропонижающее средство, а в настоящее время АСК используются преимущественно как антитромботический препарат.

Еще пример. При лечении респираторных вирусных инфекций стали использовать ингибиторы протеолиза, в частности аминокапроновую кислоту, которая ранее использовалась в качестве кровоостанавливающего средства.

Когда-то было замечено, что антидепрессант амитриптилин вызывает задержку мочеиспускания, поэтому его со временем после дополнительных исследований начали использовать для лечения энуреза.

Очень известный пример – Виагра. Эта молекула разрабатывалась для лечения сердечной патологии, но нашла свое активное применение при эректильной дисфункции.

Ацетилцистеин – известный муколитик, но также используется как антидот при отравлении парацетамолом и вообще при гепатотоксичности других лекарственных средств. Наши исследования показали, что антиоксидантное влияние ацетилцистеина способствует снижению уровня сахара в крови у животных с экспериментальным сахарным диабетом, уменьшает проявления диабетической кардиомиопатии и диабетической энцефалопатии.

Антидепрессанты селективные ингибиторы захвата серотонина обнаружили свою эффективность как противовирусные средства, в том числе при коронавирусной инфекции. Некоторые из них используются в комплексном лечении преждевременной эякуляции у мужчин. А трициклический антидепрессант амитриптилин демонстрирует выраженную противоболевую активность и применяется при нейропатической боли.

Амантадин разрабатывался как противовирусное средство, а нашел свое применение в лечении болезни Паркинсона.

Миноксидил разрабатывался как антигипертензивное средство, учитывая его свойства периферического вазодилататора, но было обнаружено его положительное влияние на рост волос и поэтому в настоящее время он используется преимущественно при облысении.

Известные молекулы изучают также и относительно возможности их использования для пациентов с особо редкими заболеваниями, трудноизлечимыми болезнями.

Так, например, большое значение имеет поиск лекарственных средств, способных снизить риск развития нейродегенеративных заболеваний. Проведены исследования по перепрофилированию клемастина фумарата (антагониста Н1-гистаминовых рецепторов) относительно ремиелинизации и усиления аутофагии. Установлено синергическое влияние фумарата на эффекты клемастина.

Какие преимущества такого подхода для пациента, кроме улучшения доступности, новой надежды на лечение?

— Одним из весомых преимуществ перепрофилирования является безопасность, которую гарантирует возможность использовать более безопасные и одновременно эффективные лекарственные средства, в отношении коих уже есть опыт длительного использования.

Насколько короче путь перепрофилированного лекарственного средства к потребителю против выведения на рынок новых лекарственных средств?

— Конечная цель перепрофилирования исследований ЛС — сокращение времени и стоимости открытия и разработки лекарственных средств путем точного прогнозирования клинической пользы и использования прогнозов для улучшения здоровья и качества жизни.

Считается, что в среднем для разработки препарата экономится 5-7 лет, а риск неудач, связанных с безопасностью применения, уменьшается по меньшей мере на 55%!

Резюме

Итак, эта новая перспективная стратегия базируется на использовании лекарственных средств с хорошим проверенным профилем безопасности для людей. Таким образом, перепрофилирование лекарственных средств снижает барьеры для их выхода на рынок, спасая жизнь и давая надежду на положительный результат лечения болезней, в том числе, и редких.