Антисмислові олігонуклеотиди: терапія з новим сенсом

«Антисенси», тобто антисмислові олігонуклеотиди (antisense oligonucleotides) — новітній клас лікарських засобів, який на сьогодні намагаються застосовувати для функціонального лікування різноманітних захворювань (орфанних і не тільки), котрі донедавна вважалися безнадійно невиліковними.

Багато дослідників розглядають «антисенси» як ефективний варіант лікування рідкісних та ультрарідких захворювань, враховуючи їхню здатність впливати на специфічні генетичні мутації. Тим не менш, збільшення інвестицій у цю галузь розробок також викликало побоювання з приводу високих потенційних витрат, повʼязаних із їх виведенням на ринок.

Сенс антисмислових олігонуклеотидів

Антисенси – це відносно короткі нуклеотидні ланцюжки (зазвичай — 16-20 пар). У найпростішому випадку вони звʼязуються з мРНК і блокують трансляцію білка, не дозволяючи рибосомі просуватися кодуючим ланцюгом. Є й більш складні антисмислові ліки з різними механізмами для модифікацій, але принцип у них один і той же: вплинути в кінцевому результаті на утворення білка-мішені, який задіяний у розвитку певної патології.

Антисмисловими ці олігонуклеотиди назвали тому, що вони комплементарні (отже, протилежні по змісту) цільовій послідовності мРНК — смисловій послідовності нуклеотидів, яка кодує білок.

Загалом такі препарати мають численні переваги: таргетність, гнучкість дизайну, оптимізовані протоколи синтезу, а також жорсткий контроль якості на етапі розробки. Втім, ажіотаж навколо відкриття та розробки ліків на основі антисмислових олігонуклеотидів, який виник спочатку, з часом дещо згас через відсутність клінічної ефективності навіть при застосуванні у високих дозах. Проте деякими компаніями було докладено неймовірних зусиль для покращення біологічних характеристик антисенсів, й це підвищило їхню ефективність і дало пацієнтам з деякими важкими захворюваннями шанс на фактично повноцінне життя.

Перші з перших

Хоча цей клас лікарських засобів «придумали» ще наприкінці минулого століття, втілити ідею в життя було дуже складно. Тому перші антисенси були або невдалими, або, як мінімум контроверсними.

Перший антисенс, який отримав схвалення регулятора у 1998 році, розробила Ionis Pharmaceuticals. Vitravene (фомівірсен) став першим препаратом цього класу, який дозволили застосовуввати для лікування ретиніту, спричиненого опортуністичною цитомегаловірусною інфекцією, у хворих на СНІД. Але згодом фомівірсен був добровільно вилучений з ринку виробником.

Та один із найбільш відомих «контроверсних» прикладів – Exondys 51 (етеплірсен) від Sarepta, який було розроблено для лікування м’язової дистрофії Дюшенна, інвалідизуючої хвороби, яка виникає через дефектний ген дистрофіну (структурного білка мʼязових клітин, що захищає мʼязові волокна від ушкоджень, викликаних розтягуванням). Етеплірсен являє собою олігонуклеотид, компліментарний ділянці гена дистрофіну в районі екзону 51, який змушує рибосому пропустити екзон і таким чином синтезувати неповний, але функціональний білок.

Зрозуміло, що у силу «орфанності» хвороби цей препарат досліджували на малій вибірці, й дизайн випробувань не дозволяв однозначно інтерпретувати результати – а вони були, м’яко кажучи, скромними. Тим не менше FDA його схвалило, хоч і не одразу й не без спротиву з боку вчених – й керівництво агентства навіть підозрювали в корупції. Зараз етеплірсен намагається довести свою користь у постреєстраційних дослідженнях.

Вдалий приклад

Протилежний приклад — Spinraza (нусінерсен), антисмисловий олігонуклеотид від американського фахівця в галузі неврології Biogen, розроблений для лікування СМА. Це був перший препарат, що довів ефективність та безпеку при спинальній мʼязовій атрофії. Й хоча згодом у нього з’явилися серйозні конкуренти, нусінерсен й досі застосовується для патогенетичної терапії СМА.

Досить вражаючих успіхів в розвитку таких ліків досягла Alnylam Pharmaceuticals. Зокрема, вона вивела на ринок Onpattro (патісіран) – засіб для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу з полінейропатією, а також Givlaari (гівосіран) – антисенс для лікування гострої печінкової порфірії.

Великі надії

Ще один досить перспективний варіант з явно оптимістичним майбутнім – фітусіран, який спочатку сконструювала для лікування обох типів гемофілії Alnylam, а зараз доводить до пуття Sanofi. Оскільки фітусіран має небілкову природу, він допомагатиме навіть пацієнтам, у яких почали утворюватися інгібітори. Хоча цей антисенс поки ще не отримав схвалення на жодному з ринків, його вже зараз можна зарахувати до перемог: цей клас ліків має дуже багату історію провалів — розробку сотень таких молекул було зупинено через побічні явища чи неефективність.

Втім, у біотехнологів накопичується все більше даних про те, як підвищити безпеку та ефективність антисенсів. Ну, а позитивний досвід низки компаній, згаданих вище, дає надію на те, що в найближчому майбутньому таких ліків ставатиме все більше.