Нові ліки проти муковісцидозу: оптимальна корекція мутацій

Нещодавно Vertex Pharmaceuticals запустила довгоочікуване випробування інгаляційної форми мРНК-терапії муковісцидозу, що експерти розцінили як сміливий крок з огляду на те, що цей механізм у минулому розчаровував. Однак насправді зараз проводяться КД з оцінки відразу кількох проектів інгаляційних препаратів генотерапії, метою яких є корекція або заміна несправного гена CFTR, що викликає це спадкове захворювання.

Нові ліки від муковісцидозу у клінічній розробці

Мутації в гені CFTR (трансмембранному регуляторі муковісцидозу) лежать в основі розвитку муковісцидозу, тому багато сучасних варіантів лікування цієї хвороби зосереджені саме на ньому. CFTR кодує трансмембранний білок, що виконує функції каналу іонів хлору, який переважно розташований у клітинах слизової оболонки дихальних шляхів і відіграє важливу роль у реології слизу.

Таким чином, CFTR — основна мета, що використовується фармрозробниками, які намагаються створити нові засоби патогенетичної терапії муковісцидозу. Більшість таких експериментальних ліків відносяться до засобів генної терапії, хоча деякі компанії створюють також антисмислові олігонуклотиди, у тому числі, екзонні «редактори» і РНК-інтерферуючі молекули.

Рішення Vertex Pharmaceuticals розпочати клінічні дослідження з оцінки VX-522, терапевтичного препарату, розробленого спільно з Moderna, означає впевненість лідера галузі в тому, що йому вдасться досягти більшого успіху, ніж Translate Bio. (Два роки тому інгаляційний препарат Translate Bio, призначений для доставки мРНК, що кодує функціональний білок CFTR, безпосередньо в епітелій легень, не продемонстрував жодних ознак ефективності.) Коли у 2021 році Translate Bio поглинула Sanofi, французька група не стала продовжувати розвиток її проектів з муковісцидозу. . Таким чином, Vertex Pharmaceuticals — один із небагатьох розробників подібних засобів, яким вдалося дістатися етапу клінічних досліджень на людях.

Втім, «просунутим» серед експериментальних засобів патогенетичного лікування муковісцидозу вважається 4D-710 – препарат генної терапії від 4D Molecular Therapeutics. У листопаді минулого року компанія отримала проміжні дані щодо лікування перших трьох пацієнтів з КІ фази 1/2 дослідження, що вказують на хорошу переносимість та успішну трансфекцію гена CFTR. В даний час 4D Molecular Therapeutics включає ще 3-6 пацієнтів до другої групи, додаткові дані з КІ будуть отримані цього року.

Тим часом, Krystal Biotech почала не одне, а два випробування на людях за оцінкою препарта інгаляційної генної терапії KB407 – його необхідно вводити багаторазово.

Результати цих КД отримають у наступному році, можливо, у ті ж терміни, що й із згаданого вище дослідження Vertex.

Інший підхід у клініці – антисмисловий, представлений кандидатом SPL84 від Splisense. Цей маленький олігонуклеотид, здатний звʼязуватися з таргетною молекулою РНК, призначений для лікування пацієнтів зі специфічною та дуже рідкісною мутацією, яка виявляється приблизно у 0,2% пацієнтів із муковісцидозом. Як заявляє Splisense, SPL84 – молекула набагато меншого розміру, ніж молекула мРНК, і може проникати до клітин після вдихання, і, таким чином, дозволяє обходитися без транспортних систем на кшталт ліпідних наночастинок. Щоправда, раніше зі схожими проектами зазнали невдачі такі відомі розробники орфанних препаратів, як Arrowhead та Ionis.

Нові ліки проти муковісцидозу: доклінічні проекти

Багато хто з доклінічних кандидатів також належать або до мРНК, або до генотерапії, хоча є й ті, що експлуатують принципово новий механізм дії. Eloxx Pharmaceuticals, наприклад, розробляє маленьку молекулу ELX-02 для корекції безглуздих мутацій. ELX-02 звʼязується з певною рибосомою та запобігає передчасному зчитуванню стоп-кодону, що призводить до вироблення дисфункціонального білка CFTR. Щоправда, агент Eloxx Pharmaceuticals «зрізався» у КІ 2 фази, де він використовувався у формі для підшкірного введення. Компанія припинила цю розробку і тепер тестує інгаляційну форму ELX-02.

Splisense, що згадується вище, з другим своїм проектом також використовує механізм обходу передчасного стоп-кодону, але використовує для цього пропуск екзону.

Tessera Therapeutics працює над ʼпереписувачами генівʼ: нуклеїновими кислотами, які, як передбачається, дозволяють виправляти окремі нуклеотиди, видаляти або вставляти короткі послідовності ДНК, а також ʼперезаписуватиʼ екзони або цілі гени. Наприкінці 2021 року Tessera Therapeutics підписала угоду про застосування цієї технології з Фондом муковісцидозу.

Теоретично немає жодних причин, з яких інгаляційні генетичні препарати не повинні працювати при муковісцидозі, але переконливі дані щодо цих кандидатів поки що не зібрані. Є надія, що цю прогалину заповнять хоча б деякі проекти з таблиці.