Новые лекарства от муковисцидоза: оптимальная коррекция мутаций

Недавно Vertex Pharmaceuticals запустила долгожданное испытание ингаляционной формы мРНК-терапии муковисцидоза, что эксперты расценили как смелый шаг, учитывая, что этот механизм в прошлом разочаровывал. Однако на самом деле в настоящее время проводятся КИ по оценке сразу нескольких проектов ингаляционных препаратов генотерапии, целью которых является коррекция или замена неисправного гена CFTR, вызывающего это наследственное заболевание.

Новые лекарства от муковисцидоза в клинической разработке

Мутации в гене CFTR (трансмембранном регуляторе муковисцидоза) лежат в основе развития муковисцидоза, поэтому многие современные варианты лечения этой болезни сосредоточены именно на нем. CFTR кодирует трансмембранный белок, выполняющий функции канала ионов хлора, который в основном расположен в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и играет важную роль в реологии слизи.

Таким образом, CFTR — основная мишень, используемая фармразработчиками, которые пытаются создать новые средства патогенетической терапии муковисцидоза. Большинство из таких экспериментальных лекарств относятся к средствам генной терапии, хотя некоторые компании создают также антисмысловые олигонуклотиды, в том числе, экзонные «редакторы» и РНК-интерферирующие молекулы.

Решение Vertex Pharmaceuticals начать клинические исследования по оценке VX-522, терапевтического препарата, разработанного совместно с Moderna, означает уверенность лидера отрасли в том, что ему удастся добиться большего успеха, чем Translate Bio. (Два года назад ингаляционный препарат Translate Bio, предназначенный для доставки мРНК, кодирующей функциональный белок CFTR, непосредственно в эпителий легких, не продемонстрировал никаких признаков эффективности.) Когда в 2021 году Translate Bio поглотила Sanofi, французская группа не стала продолжать развитие ее проектов по муковисцидозу. Таким образом, Vertex Pharmaceuticals — один из немногих разработчиков подобных средств, которым удалось добраться до этапа клинических исследований на людях.

Впрочем, самым «продвинутым» среди экспериментальных средств патогенетического лечения муковисцидоза считается 4D-710 – препарат генной терапии от 4D Molecular Therapeutics. В ноябре прошлого года компания получила промежуточные данные по лечению первых трех пациентов из КИ фазы 1/2 исследования, указывающие на хорошую переносимость и успешную трансфекцию гена CFTR. В настоящее время 4D Molecular Therapeutics включает еще 3-6 пациентов во вторую группу, дополнительные данные из КИ будут получены в этом году.

Тем временем, Krystal Biotech начала не одно, а два сразу испытания на людях по оценке препарта ингаляционной генной терапии KB407 – его необходимо вводить многократно.

Результаты этих КИ получат в следующем году, возможно, в те же сроки, что и из упомянутого выше исследования Vertex.

Другой подход в клинике — антисмысловой, представленный кандидатом SPL84 от Splisense. Этот маленький олигонуклеотид, способный связываться с таргетной молекулой РНК, предназначен для лечения пациентов со специфической и очень редкой мутацией, которая обнаруживается примерно у 0,2% пациентов с муковисцидозом. Как заявляет Splisense, SPL84 – молекула намного меньшего размера, чем молекула мРНК, и может проникать в клетки после вдыхания, и, таким образом, позволяет обходиться без транспортных систем наподобие липидных наночастиц. Правда, раньше с похожими проектами потерпели неудачу такие известные разработчики орфанных препаратов, как Arrowhead, и Ionis.

Новые лекарства от муковисцидоза: доклинические проекты

Многие из доклинических кандидатов также относятся либо к мРНК, либо к генотерапии, хотя есть и те, что эксплуатируют принципиально новый механизм действия. Eloxx Pharmaceuticals, например, разрабатывает маленькую молекулу ELX-02 для коррекции бессмысленных мутаций. ELX-02 связывается с определенной рибосомой и предотвращает преждевременное считывание стоп-кодона, приводящее к выработке дисфункционального белка CFTR. Правда, агент Eloxx Pharmaceuticals «срезался» в КИ 2 фазы, где он использовался в форме для подкожного введения. Компания прекратила эту разработку, и теперь тестирует ингаляционную форму ELX-02.

Уже упоминавшаяся выше Splisense со вторым своим проектом также использует механизм обхода преждевременного стоп-кодона, но использует для этого пропуск экзона.

Tessera Therapeutics работает над «переписчиками генов»: нуклеиновыми кислотами, которые, как предполагается, позволяют исправлять отдельные нуклеотиды, удалять или вставлять короткие последовательности ДНК, а также «перезаписывать» экзоны или целые гены. В конце 2021 года Tessera Therapeutics подписала соглашение о применении этой технологии с Фондом муковисцидоза.

Теоретически нет никаких причин, по которым ингаляционные генетические препараты не должны работать при муковисцидозе, но убедительные данные по эти кандидатам пока еще не собраны. Есть надежда, что этот пробел восполнят хотя бы некоторые проекты из таблицы.