Інгібітори янус-кіназ: препарати, які керують імунітетом

Сьогодні інгібітори янус-кіназ (janus kinases – JAK) займають особливе місце серед найбільш перспективних терапевтичних агентів, що постійно вдосконалюються. Їхня дія полягає в регуляції імунної функції через інгібування активності цитокінів – медіаторів запалення, котрі відповідають за розвиток аутоімунних захворювань.

Дія інгібіторів янус-кіназ

Сімейство янус-кіназ (JAK) включає тирозинкінази, котрі діють усередині клітини як перетворювачі сигналу через активацію білків сімейства факторів транскрипції STAT (signal transducer and activator of transcription).

Після активації через JAK білки STAT поєднуються і переміщуються в ядро ​​клітини, де можуть діяти як фактори транскрипції,

• активуючи гени, відповідальні за вироблення цитокінів та факторів зростання,
• впливаючи на зростання клітин та апоптоз
• або регулюючи роботу інших внутрішньоклітинних білків.

До сімейства JAK відносяться молекули JAK1, JAK2, JAK3 та TYK2. Усі члени сімейства JAK тим чи іншим чином залучені до роботи імунної системи. Тому відносно недавно біотехнології спробували використати сигнальний шлях JAK/STAT як терапевтичну мішеню для розробки ліків, які можна було б використовувати при різних імуноопосередкованих запальних захворюваннях.

Їхні зусилля увінчалися успіхами – й таким чином в арсеналі лікарів зʼявилися інгібітори янус-кіназ – невеликі молекули, які ефективно пригнічують активність цих ферментів, зменшуючи взаємодію JAK/STAT.

Інгібітори янус-кіназ: ефекти та показання

Сучасні інгібітори янус-кіназ відносяться до групи пероральних (рідше – топічних) таргетних протизапальних препаратів, які впливають на внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK/STAT і таким чином регулюють ефекти різних цитокінів і деяких інших молекул, зокрема факторів росту гемопоезу та певних гормонів.

Багато з інгібіторів янус-кіназ вже довели свою ефективність при багатьох захворюваннях з незадоволеними медичними потребами, що важко піддаються контролю, такими, як

• ревматоїдний артрит (перше показання для препаратів цього класу),
• псоріатичний артрит,
• поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит,
• мієлофіброз,
• виразковий коліт,
• системний червоний вовчак,
• реакція «трансплантат проти господаря» (РТПГ),
• дерматоміозит,
• справжня поліцитемія,
• інверсні вугри,
• токсико-алергічний пустульозний виразковий дерматит,
• псоріаз,
• вітиліго.

На ринок вийшло вже кілька таких препаратів, які з року в рік розширюють список показань та стають блокбастерами. Тим часом у клінічних дослідженнях перевіряється вже понад десяток кандидатів цього класу, які, найімовірніше, складуть серйозну конкуренцію відомим брендам.

Вже за таблицею помітно, що в останні кілька років препарати цього класу входять «в моду» в дерматології: все більш активно застосовуються не тільки при тяжких аутоімунних патологіях, які мають дуже обмежену кількість варіантів лікування (вітиліго, дерматоміозит, осередкова алопеція тощо), але і при більш «тривіальних» захворюваннях із насиченим ринком, таких як атопічний дерматит.

Є всі підстави вважати, що певні інгібітори JAK можуть розширити можливості терапії різних шкірних запальних захворювань і зрештою застосовуватися більш ефективно, ніж «класичні» біопрепарати – найвідоміший у цьому контексті, мабуть, дупілумаб. Річ у тому, що дія біопрепаратів, які застосовуються в дерматології, за рідкісними винятками націлена лише на один цитокін (зазвичай це якийсь з інтерлейкінів).

Ще однією безперечною «дерматологічною» перевагою інгібіторів янус-кіназ є їх невеликий розмір: ці молекули легко проникають у клітину, на їх основі цілком реально розробити топічні форми.

Інші відмінності від біопрепаратів

Усі інгібітори янус-кіназ – це низькомолекулярні синтетичні лікарські засоби. На відміну від біологічних препаратів, вони призначені для внутрішнього прийому (топічні форми зявилися згодом) і не виявляють імуногенності, тобто не викликають утворення антитіл, які можуть нейтралізувати активність білкових молекул і зрештою зменшити ефективність терапії.

На відміну від біопрепаратів, котрі повністю блокують функцію певного цитокіна — медіатора запалення, — наприклад, інтерлейкіна-17, інгібітори янус-кіназ модулюють активність різних біоактивних молекул, повна блокада яких може призвести до імунних розладів.

Покоління інгібіторів янус-кіназ: ключові відмінності

Інгібітори янус-кіназ першого покоління, такі як руксолітініб, баріцитініб, дельгоцітініб і тофацітініб, відрізняються низькою селективністю, тобто. вони пригнічують різні типу JAK-ферментів «без розбору».

Натомість інгібітори янус-кіназ другого покоління, такі як ритлецитиніб, деукравацітініб, упадацитініб і аброцитініб, мають більш високу селективність і блокують переважно одну молекулу JAK.

Отже, більш сучасні ліки цього класу впливають більш вузький спектр цитокінів – отже, відрізняються «таргетним» дією і більш сприятливим профілем безпеки.

В той самий час у низці клінічних досліджень зазначено, що вибірковість дії інгібіторів янус-кіназ відносна і може залежати від дози \\ його концентрації в крові (вказується, що збільшення концентрації препарату в крові нерідко супроводжується зниженням його селективності); генетичних факторів\\особливостей фармакокінетики. Втім, наголошується, що клінічної точки зору більш значуща сама по собі не селективність інгібіторів янус-кіназ, а її потенційний вплив на ефективність та безпеку цих ліків.

Профіль безпеки інгібіторів янус-кіназ: поширені побічні ефекти

Хоча в інструкціях до застосування інгібіторів янус-кіназ і додаються так звані чорнорамочні попередження, вони тим не менше визнаються клініцистами лікарськими засобами з прийнятним співвідношенням «ризик \ користь». Також потрібно враховувати той факт, що в більшості випадків дані з їхньої безпеки отримані в клінічних дослідженнях, які проводилися при імунозапальних патологіях, а такі захворювання самі по собі — визнані фактори ризику широкого спектра ускладнень.

З іншого боку, сам механізм дії препаратів цього класу передбачає розвиток низки побічних дій, опосередкованих зниженням функції певних ланок імунітету.

Побічні ефекти інгібіторів янус-кіназ переважно відзначаються з боку верхніх дихальних шляхів, сечовивідних шляхів та шлунково-кишкового тракту. Даних, звичайно, більше з препаратів першого покоління. Наприклад, повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували лікування барицитинібом, спостерігався підвищений ризик реактивації вірусу оперізувального герпесу — при цьому тофацитініб був повʼязаний з розвитком інфекції оперізувального герпесу тільки в 1-3% випадків. Відомі також випадки реактивації туберкульозу (при застосуванні як тофацитинібу, так і барицитинібу).

За десятиліття застосування інгібіторів янус-кіназ у клінічній практиці було визначено основні фактори ризику розвитку серйозних інфекцій:

• літній вік,
• чоловіча стать,
• лімфопенія,
• доза інгібітору JAK,
• лікування кортикостероїдами,
• деякі коморбідні стани (діабет, ХОЗЛ).

Препарати цієї групи підвищують ризик венозних тромбоемболічних ускладнень, тому їх слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із встановленими проблемами згортання крові.

Оскільки блокування JAK2 перешкоджає еритропоезу, мієлопоезу та активації тромбоцитів; отже, застосування таких засобів повʼязане з ризиком розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Руксолітиніб як високоефективний інгібітор JAK2 частіше призводить до мієлосупресії, ніж інші препарати цього класу.

У той же час, вплив на JAK1 повʼязаний з підвищенням рівнів

• загального холестерину,
• ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ),
• ліпопротеїнів високої щільності (ЛПЗЩ)
• та тригліцеридів (ТГ)

— хоча ці показники повертаються до нормальних значень через 1-3 місяці після лікування інгібіторами янус-кіназ.

При застосуванні інгібіторів JAK1 також можна спостерігати зворотне підвищення рівня печінкових ферментів, креатинфосфокінази та креатиніну, які також повертаються до норми після припинення прийому препарату.

Блокування TYK2 може збільшити вірогідність розвитку важкої шкірної інфекції.

Що стосується використання інгібіторів янус-кіназ у дерматології, профіль безпеки топічних препаратів вищий, ніж пероральних, внаслідок мінімального системного впливу. У цьому випадку найбільш поширені побічні ефекти виникають з боку шкіри (еритема, гіперпігментація і минуща вугровий висип).