Онкологічний проєкт Merck KGaA і GlaxoSmithKline: провал року з різними наслідками

Нещодавно Merck KGaA і GlaxoSmithKline розірвали угоду про спільну розробку експериментального препарату бінтрафусп альфа, який партнери позиціонували мало не «вбивцею» відомого онкологічного блокбастера Keytruda, що вже кілька років поспіль генерує виручку Merck & Co*. Таке непросте рішення було ухвалене після серії провальних випробувань, які не підтвердили клінічні переваги свого часу багатообіцяючого кандидата.

Блискучий проєкт: як усе починалося

Кілька років тому Merck KGaA і GlaxoSmithKline підписали угоду про спільну розробку бінтрафусп альфа (bintrafusp alfa, раніше – M7824 і MSB0011359C), який на той час зміг продемонструвати вражаючі результати в клінічних дослідженнях I фази. Загальна сума угоди, укладеної в лютому 2019 року, становила 3,7 мільярда євро.

На той момент британська фармакологічна компанія заплатила німецькому «колезі» авансом 300 мільйонів євро і запланувала наступні платежі, які повинні були здійснюватися в міру успішного розвитку проєкту. За умовами тієї угоди Merck KGaA могла отримати мільярди, якби бінтрафусп альфа благополучно дійшов до фіналу, тобто регуляторного затвердження, лонча і певних віх у продажах. Передусім обʼєкт угоди збиралися застосовувати в пацієнтів з онкологічними захворюваннями, що погано піддаються лікуванню, зокрема тих, що рецидивують після стандартної імунотерапії раку.

Обʼєкт пильної уваги

Спочатку амбіції Merck KGaA і GlaxoSmithKline підкріплювалися не стільки даними клінічних досліджень, скільки незвичайною конструкцією експериментального препарату.

Бінтрафусп альфа – так званий злитий білок, складне гуманізоване моноклональне антитіло, що виконує роль подвійного інгібітора контрольних точок. Гібридний білок одночасно блокує ліганд 1 білка запрограмованої клітинної смерті (PD-L1) і трансформуючого фактору росту-бета (TGF-β).

Експериментальний препарат сконструйований досить непросто – він складається з важкого ланцюга IgG1-антитіла, спрямованого проти ліганду 1 білка запрограмованої клітинної смерті (PD-L1), прикріпленого лінкером до позаклітинного домену двох молекул рецептора II трансформуючого фактора росту бета (TGF-βII).

Передбачалося, що подвійне інгібування PD-L1 і TGF-β поліпшить клінічні результати у пацієнтів з резистентними пухлинами. (Показово, що гальмування TGF-β може посилити реакцію на блокаду контрольних точок – нейтралізація TGF-β підсилює проникнення T-клітин у мікрооточення пухлини, підвищуючи її сприйнятливість до терапії інгібіторами контрольних точок PD-(L)1.)

У цілому, на відміну від самої молекули, задум розробників досить простий і прозорий: із таким препаратом злоякісній пухлині буде набагато складніше уникати імунного нагляду, оскільки одночасна блокада двох сигнальних шляхів дає змогу ефективніше домогтися відновлення природної імунної протипухлинної відповіді.

Однак на практиці все виявилося набагато складніше. І, на жаль, спроможність лікарського засобу опинилася під питанням уже буквально через рік…

Терапевтичні невдачі

Merck KGaA і GlaxoSmithKline починали цю клінічну програму, мʼяко кажучи, самовпевнено: практично з порогу вирішили зіставити бінтрафусп альфа віч-на-віч з онкологічної «зіркою» Keytruda (пембролізумабом) при дуже «грошовому» показанні. Але в січні 2021 року виявилося, що бінтрафуспу альфа не вдалося обійти компартора у вибірці пацієнтів з нелікованим поширеним недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) на IV стадії. При цьому у випробування INTR @ PID Lung 037 зараховували пацієнтів з високим рівнем пухлинної експресії PD-L1 і без пухлинних мутацій рецептора епідермального фактора росту (EGFR) або транслокацій кінази анапластичної лімфоми (ALK).

У березні 2021 року бінтрафусп альфа провалив клінічне дослідження II фази INTR @ PID BTC 047, не забезпечивши очікуваної ефективності за використання в режимі монотерапії в пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним раком жовчних проток (холангіокарциномою). Експериментальному препарату не вдалося продемонструвати статистично значущої частоти загальної відповіді.

Влітку того самого року Merck KGaA зупинила КД II фази INTR @ PID BTC 055, у якому бінтрафусп альфа застосовували в комбінації з хіміотерапією і порівнювали з однієї лише «хімією» (гемцитабін + цисплатин) при місцевопоширеній або метастатичній холангіокарциномі. Попередній аналіз даних показав, що експериментальний режим, швидше за все, не забезпечить збільшення загальної виживаності.

Аналіз роботи над помилками

Поки що до механізму дії бінтрафуспу альфа в дослідників претензій немає (у всякому разі, з теоретичних позицій). Таргетуванням на TGF-β займається велика кількість фармкомпаній, включаючи Novartis, Bristol-Myers Squibb, Scholar Rock, Sanofi, Medpacto й Argenx, AbbVie та Gilead Sciences. Навіть якщо комбінований в одній молекулі підхід виявився неспроможним на практиці, проєкти конкуруючих компаній відрізняються від бінтрафуспу альфа – вони націлені на інгібування TGF-β без залучення інших молекулярних механізмів. Безсумнівно, конкуренти уважно оцінять ситуацію з провалом проєкту Merck KGaA, хоча, швидше за все, помилка полягає в самому бінтрафуспі. Чи потрапляє він у мікросередовище пухлини? Чи є правильним підхід обʼєднання двох механізмів в одній молекулі? Чи потрібно в його дослідження включати учасників з іншими біомаркерами – наприклад, TGF-β замість PD-L1, як було у випадку НДРЛ?

Останнє питання особливо цікаве, оскільки вважають, що деякі злоякісні клітини експресують TGF-β, який індукує регуляторні Т-клітини та пригнічує ефекторні Т-клітини.

Сигналізація трансформуючого фактора росту бета (TGF-β) – досить добре вивченого плейотропного цитокіну – залучена в канцерогенез через низку процесів, включаючи ті, що належать до імунної системи. Наприклад, завдяки надлишковій експресії TGF-β, яку спостерігають при різних онкозахворюваннях, туморогенез пригнічується ще на ранніх стадіях розвитку пухлини. Водночас коли рак уже фактично «дозріває», TGF-β, навпаки, втрачає в мікрооточенні пухлини свої антипроліферативні властивості й вже, навпаки, сприяє прогресуванню хвороби. Це опосередковано кількома механізмами:

• шляхом пригнічення природної імунної відповіді,
• шляхом сприяння пухлинному ангіогенезу,
• шляхом індукції епітеліально-мезенхімального переходу і фібротизації, що
• призводить до метастазування та формування резистентності до терапії.

Крім того, цитокіни, секретовані мікрооточенням, зокрема TGF-β, забезпечують виживання, харчування, зростання, проліферацію й інвазію злоякісних клітин.

У будь-якому випадку, інноваційна терапевтична ідея, втілена в молекулі Merck KGaA, у жодному разі не мертва. Просто поки не зрозуміло, як її краще використовувати.

Бінтрафусп альфа: «вбивця» не Keytruda, а скоріше керівництва GlaxoSmithKline

Загалом, незважаючи на невдачу перспективного проєкту, Merck KGaA зібрала важливі дані, що стосуються біології сигнального шляху TGF-β. Компанія заявила, що не збирається відмовлятися від таргетування на цю мішень.

А ось у GlaxoSmithKline, швидше за все, доведеться розплутувати далекосяжні наслідки: компанія втратила частину інвестиційної привабливості, а її топ-менджмент уже вкотре дав інвесторам привід для критики.

У першу чергу від акціонерів дістанеться СЕО Еммі Уолмслі й очільнику R & D-відділу GlaxoSmithKline Хелу Беррону, які давно перебувають під прицілом незадоволених американських хедж-фондів.

Колишню очільницю концерну LʼOréal звинувачують у нестачі наукової підготовки, необхідної для керівництва серйозною фармацевтичною компанією. Влітку британську фармацевтичну компанію розкритикувала за «роки відсутності нормального керівництва» і низьку динаміку курсу акцій Elliott Management, що придбала у власність вагомий пакет акцій GlaxoSmithKline. А кілька тижнів тому Bluebell Capital Partners, власник невеликої частки у GlaxoSmithKline, спробував натиснути на Емму Уолмслі, звинувативши її в «очевидній нестачі галузевих знань».

Провал з бінтрафуспом може стати для акутального керівництва GlaxoSmithKline тим самим останнім цвяхом – наповненість портфелю онкологічних інновацій компанії перебуває чи не на історичному мінімумі.

*Компанії Merck KGaA і Merck & Co Inc відомі за межами Північної Америки як MSD, мають історичне коріння, але з часів Першої світової війни перебувають в окремому володінні.