Онкологический проект Merck KGaA и GlaxoSmithKline: провал года с разными последствиями

Недавно Merck KGaA и GlaxoSmithKline разорвали соглашение о совместной разработке экспериментального препарата бинтрафусп альфа, который позиционировался партнерами почти что «убийцей» известного онкологического блокбастера Keytruda, который уже нескольку лет кряду генерирует выручку Merck & Co*. Столь непростое решение было принято после серии провальных испытаний, не подтвердивших клинические преимущества некогда многообещающего кандидата.

Блестящий проект: как все начиналось

Пару лет назад Merck KGaA и GlaxoSmithKline подписали соглашение о совместной разработке бинтрафуспа-альфа (bintrafusp alfa, ранее – M7824 и MSB0011359C), который на то время смог продемонстрировать впечатляющие результаты в клинических исследованиях I фазы. Общая сумма сделки, заключенной в феврале 2019 года, составила 3,7 миллиарда евро.

На тот момент британская фармкомпания заплатила немецкому «коллеге» авансом 300 миллионов евро и запланировала последующие платежи, которые должны были выплачиваться по мере успешного развития проекта. По условиям той сделки Merck KGaA могла получить миллиарды, если бы бинтрафусп альфа благополучно дошел до финала, то есть регуляторного утверждения, лонча и определенных вех в продажах. В первую очередь объект сделки собирались использовать у пациентов с трудно поддающимися лечению онкологическими заболеваниями, в том числе рецидивирующих после стандартной иммунотерапии рака.

Объект пристального внимания

Изначально амбиции Merck KGaA и GlaxoSmithKline подкреплялись не столько данными КИ, сколько необычной конструкцией экспериментального препарата.

Бинтрафусп альфа – так называемый слитый белок, сложное гуманизированное моноклональное антитело, выступающее двойным ингибитором контрольных точек. Гибридный белок одновременно блокирует лиганд 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1) и трансформирующий фактора роста-бета (TGF-β).

Экспериментальный препарат сконструирован достаточно сложно – он состоит из тяжелой цепи IgG1-антитела, направленного против лиганда 1 белка запрограммированной клеточной гибели (PD-L1), прикрепленного линкером к внеклеточному домену двух молекул рецептора II трансформирующего фактора роста бета (TGF-βII). 

Предполагалось, что двойное ингибирование PD-L1 и TGF-β улучшит клинические результаты у пациентов с резистентными опухолями. (Примечательно, что ингибирование TGF-β может усилить реакцию на блокаду контрольных точек – нейтрализация TGF-β усиливает проникновение T-клеток в микроокружение опухоли и повышая ее восприимчивость к терапии ингибиторами контрольных точек PD-(L)1.)

В общем, в отличие от самой молекулы, замысел разработчиков достаточно прост и прозрачен: с таким препаратом злокачественной опухоли будет гораздо сложнее избегать иммунного надзора, поскольку одновременная блокада двух сигнальных путей позволяет добиться восстановления естественного иммунного противоопухолевого ответа более эффективно.

Однако на практике все оказалось гораздо сложнее. И, к сожалению, состоятельность лекарственного средства оказалась под вопросом уже буквально через год…

Терапевтические неудачи

Merck KGaA и GlaxoSmithKline начинали эту клиническую программу, мягко говоря, самонадеянно: буквально с порога решили сопоставить бинтрафусп альфа лицом к лицу с онкологической «звездой» Keytruda (пембролизумаб) при очень «денежном» показании. Но в январе 2021 года оказалось, что бинтрафуспу альфа не удалось обойти компартора в выборке пациентов с нелеченным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на IV стадии. При этом в испытание INTR@PID Lung 037 зачислялись пациенты с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 и без опухолевых мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или транслокаций киназы анапластической лимфомы (ALK)

В марте 2021 года бинтрафусп альфа провалил клиническое исследование II фазы INTR@PID BTC 047, не обеспечив ожидаемой эффективности при использовании в режиме монотерапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком жёлчных протоков (холангиокарциномой). Экспериментальному препарату не удалось продемонстрировать статистически значимой частоты общего ответа.

Летом того же года Merck KGaA остановила КИ II фазы INTR@PID BTC 055, в котором бинтрафусп альфа использовался в комбинации с химиотерапией и сравнивался с одной лишь «химией» (гемцитабин + цисплатин) при местнораспространенной или метастатической холангиокарциноме. Предварительный анализ данных показал, что экспериментальный режим, скорее всего, не обеспечит продление общей выживаемости.

Анализ работы над ошибками

Пока что к механизму действия бинтрафуспа альфа у исследователей претензий нет (во всяком случае, с теоретических позиций). Таргетированием на TGF-β занимается огромное количество фармкомпаний, включая Novartis, Bristol-Myers Squibb, Scholar Rock, Sanofi, Medpacto и Argenx, AbbVie и Gilead Sciences. Даже если комбинированный в одной молекуле подход оказался несостоятельным на практике, проекты конкурирующих компаний отличаются от бинтрафуспа альфа – они нацелены на ингибирования TGF-β без вовлечения других молекулярных механизмов. Несомненно, конкуренты внимательно оценят ситуацию с провалом проекта Merck KGaA, хотя, скорее всего, ошибка заключается в самом бинтрафуспе. Попадает ли он в микросреду опухоли? Является ли правильным подходом объединение двух механизмов в одной молекуле? Должны ли в его исследования зачисляться участники с другими биомаркерами – например, TGF-β вместо PD-L1, как было в случае НМРЛ?

Последний вопрос особенно интересен, потому что считается, что некоторые злокачественные клетки экспрессируют TGF-β, который индуцирует регуляторные Т-клетки и ингибирует эффекторные Т-клетки.

Сигнализация трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) – довольно хорошо изученного плейотропного цитокина – вовлечена в канцерогенез через ряд процессов, включая тех, что относятся к иммунной системе. Например, за счет избыточной экспрессии TGF-β, которая наблюдается при различных онкозаболеваниях, туморогенез подавляется еще на ранних стадиях развития опухоли. В то же время, когда рак уже фактически «созревает», TGF-β, наоборот, утрачивает в микроокружении опухоли свои антипролиферативные свойства и уже содействует прогрессирования болезни. Это опосредуется несколькими механизмами:

• путем подавления естественного иммунного ответа,
• путем содействия опухолевому ангиогенезу,
• за счет индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода и фибротизации, что
• приводит к метастазированию и формированию резистентности к терапии.

Кроме того, цитокины, секретируемые микроокружением, в том числе, TGF-β, обеспечивают выживание, питание, рост, пролиферацию и инвазию злокачественных клеток.

В любом случае, инновационная терапевтическая идея, воплощенная в молекуле Merck KGaA, ни в коем случае не мертва. Просто пока неясно, как ее лучше использовать.

Бинтрафусп альфа: «убийца» не Keytruda, а скорее руководства GlaxoSmithKline

В общем, несмотря на неудачу перспективного проекта, Merck KGaA собрала важные данные, касающиеся биологии сигнального пути TGF-β. Компания заявила, что не собирается отказываться от таргетирования на эту мишень.

А вот у GlaxoSmithKline, скорее всего, придется расхлебывать далеко идущие последствия: компания потеряла часть инвестиционной привлекательности, а ее топ-менджмент в очередной раз дал инвесторам повод для критики.

В первую очередь от акционеров достанется СЕО Эмме Уолмсли и главе R&D-отдела GlaxoSmithKline Хэлу Бэррону, которые давно находятся под прицелом недовольных американских хедж-фондов.

Бывшую главу концерна L’Oréal обвиняют в нехватке научной подготовки, необходимой для руководства серьезной фармацевтической компанией. Летом британскую фармацевтическую компанию раскритиковала за «годы отсутствия нормального руководства» и низкую динамику курса акций Elliott Management, заполучившая в собственность весомый пакет акций GlaxoSmithKline. А пару недель назад Bluebell Capital Partners, владелец небольшой доли в GlaxoSmithKline, попытался надавить на Эмму Уолмсли, обвинив ее в «очевидной нехватке отраслевых знаний».

Провал с бинтрафуспом может стать для акутального руководства GlaxoSmithKline тем самым последним гвоздем – насыщенность портфеля онкологических инноваций компании находится едва ли не на историческом минимуме.

*Компании Merck KGaA и Merck & Co Inc, известные за пределами Северной Америки как MSD, имеют исторические корни, но со времен Первой мировой войны находятся в отдельном владении.