5 самых громких клинических разочарований 2024 года: боль неврологии

Некоторые из наиболее заметных неудач клинических испытаний в этом году относятся к таким неприступным нейродегенеративным заболеваниям, как боковой амиотрофический склероз (БАС) в болезнь Хантингтона.

1. Relyvrio (Amylyx): боковой амиотрофический склероз

Одобренный в сентябре 2022 года как новейшее лекарственное средство от бокового амиотрофического склероза (БАС), в этом году Relvyrio (комбинация фенилбутирата натрия и тауурсодиола) от канадской компании Amylyx был изъят из рынков США и Канады в апреле после неудачи PEN.

Дело в том, что Relyvrio получил (не без скрипа) одобрение FDA на основе результатов испытания II фазы CENTAUR, где было показано, что препарат замедляет прогрессирование БАС и продлевает жизнь пациентов на несколько месяцев. Однако он должен был повторить этот результат в подтверждающем исследовании. Им стало PHOENIX, где Relvyrio не показал существенной разницы в прогрессировании, оцениваемой по шкале ALSFRS-R по сравнению с исходным уровнем на 48 неделе лечения. Проще говоря, Relyvrio не превзошел плацебо. Правда, на сегодняшний день еще не были считаны данные о выживаемости.

На момент одобрения Relyvrio содиректора Amylyx Джастин Кли и Джош Коэн пообещали, что они снимут препарат с рынка, если данные подтверждающего исследования не будут положительными. Руководителям компании понадобилось меньше месяца, чтобы выполнить это обещание.

2. Эмраклидин (AbbVie): шизофрения

В декабре 2023 года AbbVie сделала ставку на Cerevel Therapeutics, выкупив ее за 8,7 миллиарда долларов США. Тогда фармгигант возлагал большие надежды на главный актив этой биотехнологической компании – пероральный антипсихотик с принципиально новым механизмом действия эмраклидина. В то время этот селективный аллостерический модулятор мускариновых рецепторов M4 с ограниченным влиянием на нейротрансмиссию дофамина показал в исследовании фазы 1b очень обнадеживающие результаты.

Через год эти надежды – и значительная часть стоимости дорогой покупки – развеялись: в двух испытаниях II фазы EMPOWER-1 и EMPOWER-2 эмраклидина не удалось существенно улучшить симптомы шизофрении. Как в EMPOWER-1, так и в EMPOWER-2, эмраклидин пропустил первичную конечную точку, не превзойдя плацебо. Эта неудача поставила под вопрос долгосрочную стратегию развития нейронауки AbbVie, центром которой был этот кандидат.

3. Далзанемдор (Sage Therapeutics): болезни Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона

2024 стал ужасом для Sage Therapeutics: за 18 месяцев ее акции упали в цене более чем на 90%, что в значительной степени вызвано неудачными клиническими испытаниями ведущего актива биотехнологической компании под названием далзанемдор.

Проблемы начались в апреле, когда далзанемдор пропустил первичную конечную точку в исследовании II фазы PRECEDENT, не продемонстрировав статистически значимых отличий по сравнению с плацебо у пациентов с легкими когнитивными нарушениями при болезни Паркинсона. Далее в октябре этот кандидат провалил исследования II фазы LIGHTWAVE в условиях болезни Альцгеймера, не сумев значительно улучшить интеллект пациентов по сравнению с плацебо. Концом этого актива стало исследование II фазы DIMENSION, где препарат снова не достиг первичной конечной точки, на этот раз – при болезни Хантингтона. После этого промаха Sage Therapeutics объявила, что прекратит разработку препарата.

4. Фордадистроген мовапарвовек (Pfizer): мышечная дистрофия Дюшенна

Фордадистроген мовапарвовек, который, как ожидалось, станет ефктивным вариантом лечения тяжелого нервно-мышечного заболевания после того, недавно провалился в опорном исследовании. Это экспериментальное средство генотерапии не улучшило состояние мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна и не смогло продемонстрировать существенной разницы между плацебо даже по вторичным конечным точкам.

Вообще, фордадистроген мовапарвовек имеет непростую историю: в мае Pfizer прекратила его введение в исследовании II фазы DAYLIGHT после смерти пациента. И это был не первый летальный случай в испытаниях фордадистрогена мовапарвовека – в декабре 2021 года компания была вынуждена приостановить дозировку в исследовании фазы Ib после неожиданной смерти пациента.

5. Симуфилам (Cassava Sciences): болезнь Альцгеймера

Экспериментальный препарат Cassava Sciences не достиг первичных конечных точек в исследовании третьей фазы. Эта небольшая молекула, нацеленная на филамин А, сравнивалась с плацебо в выборке из более чем 800 пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени. Через 52 недели лечения кандидат Cassava Sciences не улучшил когнитивную функцию участников, которая измерялась по шкалам ADAS-COG12 и ADCS-ADL. В некоторых случаях плацебо даже превосходило экспериментальное соединение.

В отличие от предыдущих четырех кандидатов провал симуфилама вряд ли кого-то шокировал. Но этот препарат «прославился» другим: Cassava Sciences фальсифицировала данные испытаний экспериментального препарата, из-за чего ее руководство попало под следствие.