Бічний аміотрофічний склероз: як варіабельність захворювання блокує клінічний прогрес

Це фундаментальна проблема, яка пояснює численні невдачі клінічних випробувань кандидатів, що розроблялися та продовжують розроблятися для боротьби з цим руйнівним захворюванням.

Варіанти БАС

Спорадичний БАС становить 90–95% випадків. Причина невідома, хоча запропоновано численні патогенетичні механізми: глутаматна ексайтотоксичність, оксидативний стрес, агрегація білків, мітохондріальна дисфункція, дефіцит нейротрофічних факторів.

Сімейний БАС становить 5–10% випадків. В таких пацієнтів ідентифікують мутації в численних генах:

• SOD1 (супероксиддисмутаза 1) — перший відкритий ген БАС (1993). Мутації спричиняють токсичну агрегацію білка. Єдиний генетичний підтип, для якого схвалили таргетний препарат (тоферсен).
• C9orf72 — найчастіша генетична причина БАС у Європі та Північній Америці. Гексануклеотидна експансія повторів. Асоційована з лобно-скроневою деменцією (FTD).
• TARDBP (TDP-43) — мутації в цьому гені є причиною частини сімейних випадків, але патологія TDP-43 присутня майже в усіх випадках БАС.
• FUS, ATAXIN-2, CCNF, GLT8D1, KIF5A, NEK1, ANXA11, TIA тощо.

Ключова патологія: TDP-43

У ~97% пацієнтів із БАС (як спорадичним, так і спадковим) спостерігається патологія TDP-43 — це робить її універсальною ознакою бокового аміотрофічного склерозу та ключовою терапевтичною мішенню:

1. Білок TDP-43 виходить із ядра в цитоплазму. У нормі TDP-43 локалізується в ядрі клітини, де виконує критичні функції регуляції сплайсингу мРНК численних генів, включаючи STMN2 (статмін-2).

2. У цитоплазмі TDP-43 утворює патологічні агрегати. Ці агрегати є токсичними для клітини та порушують нормальні клітинні процеси. Вони є патогномонічною ознакою БАС при гістологічному дослідженні.

3. Ядро залишається без TDP-43 → втрачається його регуляторна функція. Це призводить до неправильного сплайсингу пре-мРНК гена STMN2 та втрати функціонального білка STATHMIN-2, який є критичним для стабільності аксонів та регенерації нейронів. STMN2 — найбільш стабільно знижений ген у всіх дослідженнях експресії РНК при спорадичному БАС.

Патологія TDP-43 виявляється не лише при БАС, а й у ~50% пацієнтів із лобно-скроневою деменцією (FTD) та ~30% пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Це відкриває потенціал для розробки препаратів, які відновлюють функцію TDP-43 або компенсують йог овтрату.

Проблеми діагностичної шкали ALSFRS-R

ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale – Revised) — переглянута функціональна рейтингова шкала БАС — основний інструмент оцінки прогресування захворювання та ефективності терапії в клінічних випробуваннях упродовж останніх 25–30 років.

Це опитувальник із 12 категорій, згрупованих у три основні домени: мовлення, рухливість і дихання. Кожна категорія оцінюється від 0 (повна залежність від допомоги) до 4 (норма). Максимальний бал — 48. У клінічних випробуваннях опитування проводять щомісяця. ALSFRS-R – фактично єдиний інструмент для оцінки ефективності експериментальних препаратів, і це, на жаль, гальмує прогрес у цій галузі.

Фундаментальні проблеми ALSFRS-R

Гомогенізація гетерогенного захворювання. Шкала зводить складний континуум проявів БАС до єдиного числа. Два пацієнти з однаковим балом ALSFRS-R можуть мати абсолютно різні симптоми та різний прогноз. Як зазначила пацієнтка Ґвен Петерсен: «Шкала намагається гомогенізувати гетерогенне захворювання».

Субʼєктивність. Бали можуть варіювати залежно від того, хто ставить запитання, від типу дня пацієнта та навіть від часу доби. Наприклад, оцінка мовлення може відрізнятися зранку та ввечері після напруженого дня.

Недостатня деталізація. Відсутність дробових відповідей не дозволяє точно відобразити швидкість прогресування. Пацієнт, який може пройти милю, і пацієнт, який втомлюється від прогулянки до поштової скриньки, можуть отримати однаковий бал за амбулаторну функцію.

Ефекти «підлоги» та «стелі». Шкала погано корелює з пацієнтами на дуже ранніх і дуже пізніх стадіях захворювання. Найкраще вона працює в середньому діапазоні, де перебуває більшість учасників кліндосліджень.

Застарілість. Шкала створена в 1990-х роках і переглянута в 1999 році. Джессі Седарбаум, один із її розробників, визнав: «Ми знаємо про хворобу набагато більше, змінилося медичне обслуговування, змінилося суспільство. Можливо, час для оновлення».

Альтернативи та перспективи

• ROADS (Rasch Overall ALS Disability Scale) — новіша шкала, яку вважають менш субʼєктивною. Деякі компанії починають включати її в протоколи випробувань.
• Нейрофіламенти (NfL, pNfH) — найперспективніший біомаркер. Рівні нейрофіламентів у крові та спинномозковій рідині підвищені у пацієнтів із БАС. Тоферсен знижує рівень нейрофіламентів на ~67%, а QRL-201 — демонструє статистично значуще зниження pNfH. Однак звʼязок між змінами біомаркерів і клінічною користю ще остаточно не встановлено.
• MUNIX — електрофізіологічний метод, що порівнює скорочення мʼязів при електричній стимуляції з довільними рухами. Більш обʼєктивний, але дорожчий і більш трудомісткий.
• МРТ-волюметрія головного та спинного мозку, що може показати втрату нейронів через кількісне зменшення обʼєму мозку.

Препарати для лікування БАС: недостатня ефективність

Тут є показовою нещодавня історія з Relyvrio: препарат був схвалений FDA у 2022 році на основі даних фази 2 (137 пацієнтів) попри суперечливі результати та голосування консультативного комітету 6:4 проти схвалення. Компанія заробила $381 млн у 2023 році, але підтверджувальне дослідження фази 3 провалилося повністю. Це підкреслює проблему передчасних схвалень на основі недостатніх доказів та гетерогенність бокового аміотрофічного склерозу, яка ускладнює оцінку ефективності.

Феномен Стівена Хокінга: «несправжній» БАС?

Стівен Хокінг (1942–2018) — всесвітньо відомий теоретичний фізик, який прожив 55 років після діагнозу БАС, що поставили йому в 21 рік. При медіані виживання 14 місяців і середній тривалості життя 2–5 років після діагнозу, випадок Хокінга залишається «надзвичайним винятком», який викликає питання про точність діагнозу.

Багато неврологів відмовляються приймати діагноз БАС, якщо: симптоми починаються в молодому віці, перебіг хвороби надзвичайно повільний, пацієнт виживає десятиліттями. Ці критерії повністю відповідають випадку Хокінга.

Альтернативний діагноз: дорослий варіант спінальної мʼязової атрофії (СМА). Однак СМА рідко уражає мовлення, ковтання, тоді як у Хокінга мовлення прогресивно погіршувалося до повної втрати після трахеостомії 1985 року.

Та були й аргументи на користь діагнозу БАС: клінічні критерії БАС вимагають ознак ураження і верхніх, і нижніх мотонейронів. У Хокінга все це було задокументовано.

Чому ж Хокінг жив так довго? Це пояснюють і віком дебюту (прогноз для молодих пацієнтів значно кращий), також тим, що в нього був повільно прогресуючий варіант захворювання. Окрім того, популяризатор науки все своє життя мав відмінний медичний догляд.

При цьому Хокінг не був унікальним: Енді МакГоверн  прожив 42 роки після діагнозу БАС (діагностований у молодому віці, досі живий у 85 років). Ці випадки підкреслюють, що БАС — це гетерогенний синдром, а не монолітне захворювання.

Так чи інакше, БАС залишається одним із найскладніших нейродегенеративних захворювань для діагностики, прогнозування та лікування. Гетерогенність захворювання — від генетичних варіантів до клінічних фенотипів — пояснює, чому універсальні терапевтичні підходи зазнають невдач. А феномен Хокінга нагадує, що навіть при найстрашніших діагнозах індивідуальний перебіг може радикально відрізнятися від статистично усереднених.