Нові варіанти лікування розсіяного склерозу: чи варто сподіватися на інгібітори тирозинкінази Брутона?

Попри складний клінічний шлях розвитку інгібітори тирозинкінази Брутона вважаються перспективними ліками, здатними загальмувати демієлінізацію, знизити нейрозапалення та навіть поставити на паузу перебіг розсіяного склерозу (РС).

Різновекторна дія

Інгібітори тирозинкінази Брутона (BTK) вважаються перспективними варіантами лікування розсіяного склерозу (РС) з урахуванням ‘їх впливу на ключові патогенетичні механізми цього захворювання.

BTK — це фермент, який відіграє центральну роль у сигнальних шляхах, котрі регулюють активацію В-клітин і мієлоїдних клітин, що беруть активну участь у запальних процесах при РС. Механізми дії BTK-інгібіторів охоплюють кілька аспектів патогенезу РС, включаючи:

модуляцію імунної відповіді;

зменшення запалення в центральній нервовій системі (ЦНС);

потенційне сприяння ремієлінізації.

У доклінічних моделях інгібітори тирозинкінази Брутона продемонстрували значний терапевтичний потенціал, зокрема дозозалежне пригнічення дозрівання В-клітин, зменшення запалення в лептоменінгеальних тканинах, яке асоціюється з гіршими клінічними результатами при РС, вплив на мішені як у мозку, так і в периферичній імунній системі.

Особливо важливим в цьому контексті є вплив BTK на мікроглію — резидентні макрофаги ЦНС. Мікроглія експресує BTK, і її активація призводить до демієлінізації. Відповідно, пригнічення активності має сприяти ремієлінізації.

З урахуванням типу РС

Було встановлено, що мікроглія відіграє двояку роль у патогенезі РС: на ранніх стадіях вона ініціює демієлінізацію та імунну інфільтрацію, тоді як на пізніх може сприяти як нейродегенерації, так і ремієлінізації. Інгібування BTK може пригнічувати прозапальну функцію мікроглії на ранніх етапах і потенційно посилювати її ремієлінізуючу активність. Цей підхід може бути особливо актуальним у випадках первинно-прогресуючого (ППРС) і вторинно-прогресуючого (ВПРС) розсіяного склерозу: при них прогресування захворювання частково зумовлене активацією мікроглії та проходить незалежно від рецидивів.

Роль BTK у системній імунній активації, а також його вплив на мікроглію вказують на те, що інгібітори BTK можуть використовуватися для модуляції як периферичного, так і центрального запалення при розсіяному склерозі. Це відкриває нові можливості для терапії РС, особливо для прогресуючих форм захворювання, де сучасні методи лікування мають обмежену ефективність.

Наразі кілька інгібіторів BTK перевіряються в клінічних дослідженнях різних стадій як засоби для лікування РС, але лише деякі з них підтвердили користь у потенційно реєстраційних випробуваннях. Нижче наведено огляд основних інгібіторів BTK, які перебувають в активній розробці в умовах розсіяного склерозу станом на травень 2025 року.

Інгібітори тирозинкінази Брутона, які розробляються для лікування РС

Станом на травень 2025 року жоден BTK-інгібітор не отримав повного схвалення від регуляторних органів (FDA, EMA) для лікування РС, але кілька препаратів перебувають на пізніх стадіях клінічних випробувань (фаза 2/3) і демонструють обнадійливі результати.

1. Толебрутініб (Tolebrutinib, Sanofi)

Толебрутініб вирізняється високою проникністю в ЦНС, легко долає гематоенцефалічний бар’єр; впливає на В-клітини та мікроглію, зменшуючи запалення в ЦНС. Потенційні переваги: унікальна здатність впливати на мікроглію в ЦНС, потенціал у лікуванні вторинно-прогресуючого розсіяного склерозу (ВПРС) і первинно-прогресуючого розсіяного склерозу (ППРС), де є значна незадоволена медична потреба.

Побічні ефекти: підвищення рівня печінкових ферментів; інфекції, включаючи назофарингіт; головний біль.

На цей час препарат проходить декілька потенційно реєстраційних випробувань: GEMINI 1 і 2 при РРРС, HERCULES в групі пацієнтів з нерецидивуючим ВПРС – більш підступним і руйнівним типом захворювання у порівнянні з рецидивуючою формою, PERSEUS при ППРС. У серпні 2023 року Sanofi повідомила про клінічні паузи через побічні ефекти кандидата, але зараз випробування продовжуються. Результати щодо РРРС очікуються у 2025 році, для прогресуючих форм — у 2026 році.

Наразі його реєстраційне досьє (як засобу лікування ВПРС) розглядає FDA.

2. Евобрутиніб (Evobrutinib, Merck KGaA)

Селективний, ковалентний інгібітор BTK, який зв’язується з BTK і пригнічує сигнальні шляхи В-клітин і мієлоїдних клітин (мікроглії, макрофагів). Проникає через гематоенцефалічний бар’єр, що дозволяє впливати на запальні процеси в ЦНС. Потенційні переваги: висока селективність до брутон-кіназ, що знижує позаклітинні ефекти; ефективність при рецидивуюче-ремітуючому РС (РРРС) і потенційна користь при первинно-прогресуючому РС (ППРС).

Побічні ефекти: підвищення рівня печінкових ферментів; інфекції верхніх дихальних шляхів; головний біль і втома.

Зараз евобрутиніб перевіряється в реєстраційних дослідженнях EVOLUTION RMS 1 і RMS 2 при РРРС, а також у випробуванні EVOLUTION PMS при ППРС. Первинні результати очікуються в 2025–2026 роках.

3. Фенебрутиніб (Fenebrutinib, Roche/Genentech)

Нековалентний, високоселективний інгібітор BTK, який модулює активність В-клітин і мієлоїдних клітин. Має високу специфічність, що потенційно зменшує ризик виникнення побічних ефектів. Потенційні переваги: висока селективність, що може знизити ризик побічних ефектів порівняно з іншими BTK-інгібіторами.

Побічні ефекти: легкі інфекції (наприклад, інфекції сечовивідних шляхів); підвищення рівня печінкових ферментів; алергічні реакції.

Фенебрутиніб вже оцінюється в опорних дослідженнях FENhance 1 і 2 при РРРС, а також FENtrepid — при ППРС. Перші результати очікуються в 2026–2027 роках.

Згідно з даними дослідження 2 фази FENopta, фенебрутініб забезпечив зниження активності уражень при рецидивуючих формах розсіяного склерозу та продемонстрував більш високе проникнення в спинномозкову рідину через 12 тижнів лікування. Інше плацебо-контрольоване дослідження 2 фази, FENhance, показало зниження активності уражень на МРТ у пацієнтів із РРРС.

4. Ремибрутиніб (Remibrutinib, Novartis)

Високоселективний, ковалентний інгібітор BTK, який впливає на В-клітини та мікроглію та розроблений із фокусом на безпеку. Потенційні переваги: покращений профіль безпеки завдяки високій селективності; потенціал для комбінацій з іншою хворобо-модифікуючою терапією.

Побічні ефекти: легкі й помірні інфекції; шлунково-кишкові розлади; рідкісні випадки гепатотоксичності.

У 2023 році розпочалося випробування ремибрутинібу при РРРС, його результати очікуються після 2026 року. Також були запущені випробування ранніх стадій при прогресуючих формах РС.

5. Орелабрутініб (Orelabrutinib — Innocare)

Ковалентний інгібітор тирозинкінази Брутона, який продемонстрував неоднозначні результати в дослідженнях ранніх стадій, що спонукало Biogen повернути його ліцензію оригінатору.

Наразі орелабрутініб перебуває на другій стадії клінічного розвитку. Препарат тестується при рецидивуюче-ремітуючому розсіяному склерозі, а також на ранніх стадіях розвитку при інших аутоімунних захворюваннях.

Побічні ефекти: гепатотоксичність, яка стала причиною зупинки випробування. При цьому орелабрутініб вже схвалено в Китаї, щоправда, для онкологічних показань — як засіб терапії другої лінії певних гематологічних пухлин.