Провал клинического исследования: вина препарата или «человеческий фактор»?

Независимо от причин неудачи клинического исследования нового препарата, провал обходится всегда дорого: останавливаются масштабные программы развития, производители теряют миллионы и миллиарды, а порой даже объявляют о банкротстве, генеральные директоры и другие топ-менеджеры остаются без работы, а пациенты – без спасающих жизнь лекарств.

Многочисленные лекарства проваливаются в основных исследованиях – иногда помногу раз – прежде чем в конечном итоге собрать достаточно положительных данных, чтобы получить от регулятора маркетинговое одобрение. Впрочем, так «везет» далеко не всем, иногда проект успешно развивается и доходит до испытания III фазы, которое заканчивается смертельным исходом участников. Одним из примеров является Olita (олмутиниб), разработка которого была полностью прекращена, после того, как у одного участника развился синдром Стивенса-Джонсона как побочный эффект от приема Olita и он умер. Тогда Совет по аудиту и инспекции Южной Кореи осудил производителя Hanmi Pharmaceutical за нарушение двух законов, касающихся мониторинга и отчетности. По сообщению местных СМИ, Hanmi Pharmaceutical также было трудно набирать в испытания участников из-за успеха аналогичного продукта AstraZeneca Tagrisso (осимертиниб).

Несчастная чертова дюжина: ТОП-13 последних клинических провалов

Впрочем, летальные случаи – не единственный критерий для попадания в список лузеров, как это можно увидеть по перечню наиболее громких клинических провалов последнего времени, составленном в алфавитном порядке.

1. 1. Атабецестат (ОТО-54861911), ингибитор BACE от подразделения Johnson & Johnson Janssen Biotech, разрабатывавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Производитель клиническую разработку атабецестата после исследования фазы IIb / III, сославшись на «серьезные» повышения уровня печеночных ферментов у некоторых участников, получавших экспериментальный препарат.
2. 2. Аксалимоген филолисбак (разработчик Advaxis), конъюгат для таргетной иммунотерапии рака шейки матки, а также рака головы и шеи, ассоциирующихся с цитомегаловирусной инфекцией. Вначале было приостановлено комбинированное (с Imfinzi от AstraZeneca) испытание фазы I / II в связи со смертью пациента, затем после паузы вмешался регулятор, обеспокоенный проблемами безопасности, и исследование третьей фазы пришлось прекратить.
3. 3. Азелирагон (TTP488), ингибитор RAGE, разработанный компанией vTv Therapeutics для лечения болезни Альцгеймера. Исследования азелирагона III фазы остановили из-за проблем с выборкой (vTv Therapeutics идентифицировала субпопуляцию, демонстрирующую статистически значимое преимущество у пациентов с болезнью Альцгеймера с диабетом 2 типа) и последовавших за этим «сбоев» в интерпретации промежуточных данных.
4. 4. BI 409306, кандидат Boehringer Ingelheim для лечения болезни Альцгеймера, относящийся к классу ингибиторов PDE9. Здесь проблема заключалась в том, что после пропуска конечных точек эффективности в двух исследованиях II фазы у пациентов с когнитивными нарушениями и дисфункцией памяти при болезни Альцгеймера и шизофрении Boehringer Ingelheim сместила фокус разработки BI 409306 на шизофрению.
5. 5. EG-1962 – биодеградируемые микрочастицы нимодипина от Edge Therapeutics, сконструированные для лечения последствий субарахноидального кровоизлияния. Производитель остановил исследование III фазы NEWTON2 после того, как выясгнилось, что EG-1962 не имеет перспектив достигнуть первичной конечной точки.
6. 6. Эпакадостат (INCB024360), ингибитор IDO1 от Incyte, испытывавшийся при неоперабельной метастатической меланоме. Компания Incyte остановила клиническую программу по эпакадостату после того, как он провалился в клиническом исследовании третьей фазы, где оценивался в комбинации с пембролизумабом от Merck & Co.
7. 7. HTL0018318, агонист мускаринового рецептора М1 от Sosei Group (Heptares Therapeutics) \ Allergan Pharmaceuticals, кандидат от деменции с тельцами Леви и болезни Альцгеймера. Компании заявили, что исследования II фазы будут приостановлены, поскольку в испытаниях на модели приматов обнаружились «неожиданные токсикологические находки», и вот уже год, как о работе над этим кандидатом ничего не слышно.
8. 8. Ingrezza (вальбеназин) – селективный ингибитор VMAT2 и один из ведущих проектов Neurocrine, который применяется при поздней дискинезии, осложнении, развивающемся на фоне длительного использования нейролептиков. В 2108 году продажи этого препарата составило 91% от общего дохода компании. В 2019 году Neurocrine начала оценивать перспективы Ingrezza при синдроме Туретта, но три испытания с такими пациентами закончились неудачей.
9. 9. Keyzilen (АМ-101), антагонист рецептора NMDA от Auris Medical Holding Ltd, разработанный для лечения острого тиннитуса (звона в ушах), возникшего на фоне травмы или отита, пропустил свою первичную конечную точку в испытании TACTT3 и не добился существенного улучшения функциональных показателей по сравнению с плацебо. Сейчас компания переключилась на другую молекулу, кандидата от тугоухости AM-111.
10. 10. MM-141 (истиратумаб) – биспецифическое моноклональное антитело от Merrimack Pharmaceuticals, которое должно было помочь пациентам с раком поджелудочной железы, но ние достигло первичных и вторичных конечных точек в исследовании II фазы с использованием химиотерапии и было утилизировано разработчиком.
11. 11. Олумакостат гласаретил, некогда многообещающий топический ингибитор синтеза кожного сала, созданный компанией Dermira для лечения юношеского акне. Проект пришлось похоронить после того, как ему не удалось снизить количество поражений на коже в двух исследованиях III фазы, CLAREOS-1 и CLAREOS-2. До этого планировалось, что препарат будет приносить компании по 250 миллионов долларов США в год.
12. 12. Верубецестат (MK-8931), ингибитор BACE1, созданный Merck & Co. для лечения продромов болезни Альцгеймера, за два года разработок дошел до третьей фазы испытаний, где настолько разочаровал авторов, что проект пришлось закрыть. (Хотя это не единственный гибельный проект, показавший несостоятельность амилоидной гипотезы.)
13. 13. VR475 (ингаляционный будесонид), некогда выкупленный Vectura Group у Activaero за 130 миллионов евро, тоже достиг до третьей фазы клинических исследований, но не показал ожидаемых улучшений у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой.

Неудачи клинических исследований: работа над ошибками

На самом деле, показатели успеха у экспериментальных препаратов прискорбно низки, самые высокие шансы пройти испытания у:

• кандидатов в офтальмологические препараты – 32,6%;
• кандидатов на сердечнососудистые препараты – 25,5%;
• продуктов для лечения инфекций – 25,2%.

Наименьший процент удач приходится на исследования в области онкологии – всего 3,4%. Также достаточно низкие показатели у неврологических проектов, особенно предназначенных для лечения болезни Альцгеймера.

Американская консалтинговая компния Nuventra Pharma Sciences, специализирующаяся в области клинической фармакологии, недавно подала некоторые идеи насчет того, почему клинические испытания терпят неудачу. В дополнение к сугубо биологическим проблемам, таким как фармакокинетика, фармакодинамика и реакция пациента на лекарство, отличающееся от животных моделей, Nuventra Pharma Sciences представила список распространенных причин провалов клинических исследований, которых избежать проще. В перечень включили следующие «факторы поражения»:

• неадекватный дизайн исследования;
• неправильный выбор дозы;
• неоптимизированные графики оценки;
• несоответствующие показатели эффективности / маркеры;
• проблемы с анализом данных.