На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера

На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера

Крупнейшие игроки вложили миллиарды долларов в разработку препаратов против болезни Альцгеймера, но возврат на эти инвестиции пока равен нулю.

Антон Гопка, Виктор Лебедев, Forbes

Рост продолжительности жизни и старение населения вывели болезнь Альцгеймера в десятку ведущих причин смерти в развитых странах. На фоне прогресса в кардиологии и онкологии это заболевание по-прежнему остается без эффективных способов лечения и одним из самых дорогих недугов для систем здравоохранения в развитых странах. Новые разработки могли бы изменить ситуацию, но миллиарды инвестиций упираются в непонимание биологии заболевания и оборачиваются потерями в течение последних 15 лет.

Питер Фальк, знаменитый американский актер, многим из нас запомнился своей ролью детектива Коломбо: обаятельный и кажущийся рассеянным лейтенант с изяществом и остроумием распутывал сложные дела на протяжении 35 лет существования сериала. Фальк стал успешным актером, несмотря на то что в возрасте 3 лет у него диагностировали раковую опухоль сетчатки глаза. Тогда в детстве ему удалили правый глаз, и Фальк всю жизнь пользовался стеклянным протезом.

В апреле 2008 года Питера Фалька заметили на улице в крайне возбужденном и неопрятном виде — прохожие были вынуждены вызвать полицию, когда он пошел по проезжей части и чуть не угодил под колеса машины. В декабре того же года стало известно, что 81-летнему актеру поставлен диагноз болезни Альцгеймера. В этом году Фальк снялся в своем последнем фильме — развитие болезни было стремительным. По утверждениям семьи, он стал забывать реальные события, а его память заполняла эти пустоты ложными воспоминаниями. Фальк путался в датах, не мог ориентироваться в пространстве и даже самостоятельно обслуживать себя. В течение месяцев нарушения памяти стали настолько катастрофическими, что Фальк забыл о своей роли Коломбо, прославившей его на весь мир и принесшей ему четыре премии Emmy и «Золотой глобус». 23 июня 2011 года в возрасте 83 лет Питер Фальк скончался у себя дома от остановки сердца на фоне воспаления легких.

Вероятность развития болезни Альцгеймера существенно повышается с возрастом. У каждого из нас есть высокие шансы перешагнуть через 65-летний рубеж, а в этой возрастной группе приблизительно каждый десятый человек будет страдать этим заболеванием, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. Если мы возьмем группу людей в возрасте от 85 лет, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. В США сейчас проживает около 6 миллионов больных. Не многие знают, что ежегодно от этого заболевания умирает больше людей, чем от рака груди и предстательной железы, вместе взятых.

Болезнь Альцгеймера проявляется, прежде всего, деменцией — прогрессирующим снижением когнитивных функций: внимания, памяти, интеллекта, что приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до неспособности к самообслуживанию. Человеческий мозг подобен сложнейшей сети, где порядка 100 триллионов клеток постоянно обмениваются электрическими сигналами. Деменция возникает, когда этот механизм существенно нарушается. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности. Но начинается все со «странностей»: пожилой человек готовит из просроченных продуктов, пытается есть суп вилкой, не всегда узнает своих близких.

Недавние публикации показали относительное снижение риска деменции в сравнении данных 2000 года против 2012 года, что объясняют более качественным образованием. Предположительно, дополнительные годы образования формируют «когнитивный резерв», который позволяет человеку дольше сохранять память. К сожалению, указанный ограниченный эффект является исключительно предположением и не позволяет эффективно управлять прогрессом заболевания.

На сегодняшний день существует несколько препаратов, использующихся для терапии нейродегенеративных болезней (включая болезнь Альцгеймера). Они могут временно улучшить состояние пациента и замедлить прогрессирование болезни, но не остановить патологический процесс. Первым лекарственным средством, одобренным по показанию болезни Альцгеймера, стал препарат донепезил (бренд Aricept) в 1996 году. Разработка препарата началась еще в 1983 году известным японским ученым, чья мать страдала от деменции. Впоследствии были одобрены еще несколько препаратов с таким же механизмом действия: галантамин и ривастигмин. Эти лекарства увеличивают в мозге пациентов количество ацетилхолина — нейромедиатора, отвечающего за нормальное течение когнитивных процессов (памяти, внимания). При болезни Альцгеймера содержание ацетилхолина постепенно снижается, а донепезил, ривастигмин и галантамин способны подавлять активность фермента, расщепляющего ацетилхолин. Такое усиление ацетилхолиновой системы при болезни Альцгеймера позволяет улучшить работу гиппокампа — основного центра памяти в нашем головном мозге.

Препараты, влияющие на количество ацетилхолина, были признаны более эффективными, чем плацебо, по отношению к болезни Альцгеймера. Под эффективностью в данном случае понимается временное улучшение когнитивных функций, замедление когнитивного снижения при постоянном приеме препарата, большая самостоятельность при осуществлении повседневных бытовых дел снижение частоты поведенческих нарушений. В то же время при их использовании существует высокий риск возникновения побочных явлений, в основном касающиеся желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, рвота), а также нарушения ритма сердца, пониженное давление и проблемы со сном.

В 2003 году FDA одобрил последний препарат, показанный при болезни Альцгеймера, — мемантин, который был впервые синтезирован еще в 1968 году. Препарат продемонстрировал схожую с донепезилом и его аналогами эффективность по отношению к симптомам болезни Альцгеймера. При этом список побочных действий препарата и противопоказаний к его применению значительно меньше. Мемантин способен менять работу глутаматергической системы головного мозга: он стабилизирует передачу сигналов между нейронами, которая нарушена вследствие болезни Альцгеймера.

С точки зрения общества болезнь Альцгеймера является самым обременительным недугом. Так, по оценкам американских экспертов, общие затраты на лечение и уход за пациентами с болезнью Альцгеймера в США к 2017 году достигнут $259 млрд. А по оценкам пациентских организаций, бремя заболевания для экономики США к 2050 году может превысить триллион долларов.

С одной стороны, такие суммы — непосильная обуза для экономики, с другой стороны — гигантский рынок для фармкомпаний. Несмотря на то что все указанные препараты уже давно стали дженериками и их стоимость относительно невысока, совокупный объем продаж в 2013 году составил около $5 млрд. Крупнейшие игроки вложили миллиарды долларов в разработку препаратов против болезни Альцгеймера, но возврат на эти инвестиции пока равен нулю. С 2003 года не было одобрено ни одного нового лекарства. В разработке находятся сотни препаратов с самыми разными способами воздействия, что отражает множественность гипотез, касающихся молекулярных основ заболевания, но пока прорыва не произошло.

Известный ученый Деннис Селкоу (Dennis Selkoe) изучал болезнь Альцгеймера более 35 лет и в начале 1990-х годов стал одним из соавторов гипотезы о роли бета-амилоидных бляшек. Селкоу признал, что первые 10 лет он считал главной причиной заболевания формирование так называемых клубков «тау» в коре головного мозга, затем 20 лет занимался гипотезой бета-амилоидных бляшек, а сейчас считает наиболее перспективной мишенью иммунные клетки центральной нервной системы («микроглия»). Эти клетки могут воспаляться и приводить в том числе к отложению бета-амилоидных бляшек, вызывающих, в свою очередь, эскалацию воспаления.

Отложения белков бета-амилоид были главной мишенью в течение последнего десятилетия. Огромный объем сил и финансовых ресурсов был потрачен на поиск препарата, атакующего эти образования, но результат отсутствует. Например, в середине февраля 2017 года компания Merck&Co. сообщила об окончании клинического исследования препарата, уменьшающего образование бета-амилоида. Оно завершилось громким провалом в последней, самой дорогой фазе клинических исследований. Подобная неудача говорит о том, что бета-амилоид не такая бесспорная мишень. Вероятно, в дальнейших исследованиях подходы к терапии будут пересмотрены.

Большинство профильных венчурных инвесторов не инвестируют в разработку препаратов против болезни Альцгеймера в связи с избыточными клиническими рисками.

Однако на фоне охлаждения интереса венчурных капиталистов к этому заболеванию есть и исключительные истории успеха. Компания Axovant была создана в октябре 2014 года Вивеком Рамасвами, управляющим хедж-фонда. На момент запуска компании Рамасвами исполнилось 29 лет. Компания приобрела у гиганта фарминдустрии GlaxoSmithKline за $5 млн права на разработку молекулы RVT-101 — вещества, которое помогает облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера, но не влияет на темпы ее прогрессирования. Коллеги пытались отговорить Рамасвами от того, чтобы приобретать молекулу, «отбракованную» компанией «большой фармы», и вообще браться за болезнь Альцгеймера, но он их не послушал. Через полгода, в июне 2015 года, компания вышла на биржу NASDAQ, и в первый же день цена одной акции выросла практически в два раза — с $15 до $29. При этом рыночная капитализация выросла почти до $3 млрд. В итоге личное состояние Вивека Рамасвами Forbes оценил в $600 млн.

В свое время GSK приостановила разработку этого лекарства, поскольку оно не показало воздействия на прогрессирование заболевания. Рамасвами предположил, что RVT-101, вероятно, действительно не эффективен как монотерапия, но может усилить действие уже одобренных препаратов в достаточной мере для одобрения регулятором. Axovant использовал эту стратегию, соединив уже одобренный препарат донепезил с выкупленной у GlaxoSmithKline молекулой. Предварительные данные исследований говорят о том, что такое сочетание действительно может дать лучшие результаты, чем использование одного донепезила.

Окончательные данные по последним фазам клинических исследований ожидаются в конце этого года, но Рамасвами уже диверсифицировал свои активы. В 2016 году он приобретает права на поздние разработки двух других препаратов у японской Takeda Pharmaceuticals, создает компанию Myovant и делает крупнейшее IPO 2016 года. С тех пор он запустил еще три компании по такому же принципу.

Эти финансовые успехи впечатляют, но к исследованию причин болезни Альцгеймера проект Рамасвами Axovant имеет очень отдаленное отношение. Необходим поиск новых биологических мишеней, воздействие на которые могло бы повернуть заболевание вспять или перевести его из статуса неизлечимого и смертельного в недуг хронический и управляемый.

К сожалению, пока молекулярные основы болезни Альцгеймера остаются нераскрытыми, обеспечить эффективный процесс разработки препаратов крайне затруднительно. Необходимо финансирование фундаментальных исследований в области неврологии и нейробиологии. Одной из таких программ является BRAIN Initiative в США с бюджетом, превышающим $1,5 млрд. Эта программа будет реализоваться в течение 9 лет в рамках подписанного ушедшим в отставку президентом Бараком Обамой в декабре 2016 года Акта о медицине XXI века (21st Century Cures Act). Предполагается, что к 2025 году программа должна дать здравоохранению практические результаты. Благодаря стремительному развитию нейробиологии есть большая надежда, что не за горами тот день, когда мы сможем понять, как работает головной мозг.

Похожие материалы