Рынок на $40 млрд: как фармгиганты инвестируют в лекарства от цирроза печени

Эмиль Гафаров, Forbes

Сегодня биотехнологический сектор переживает настоящий бум: огромный прилив инвестиций за последние годы позволил ряду биотехнологических компаний вывести на рынок новые многомиллиардные препараты-блокбастеры. Игроки рынка активно вкладывают деньги в венчурные фонды и фонды private equity, ориентированные на отрасль биотехнологий, фармацевтики и здравоохранения. Инвесторы пристально смотрят за возможностями, куда можно вложить средства и показать высокую норму доходности.

Отчасти это вызвано тем, что государства тратят все больше и больше средств на здравоохранение граждан. Особенно преуспевают в этом США. В среднем здесь на человека было потрачено почти $9500 в 2015 году, что на 4,8% больше затрат в 2014 году.

Однако такие высокие показатели затрат на здравоохранение в США вызваны не только пламенным желанием государства позаботиться о гражданах, но и высокими ценами на новые лекарства. Например, уже набивший оскомину препарат Sovaldi компании Gilead для лечения гепатита C стоит около $1000 за таблетку. Трехмесячный курс будет стоить примерно $84 000, что, конечно, сильно бьет по бюджету. Поэтому желание министерств здравоохранений сократить расходы и найти пути диагностирования заболеваний на более ранних этапах понятны. Похожая ситуация и с пациентами, у которых был диагностирован цирроз печени, являющийся одной из основных причин смерти у пациентов в возрасте от 35-60 лет в экономически развитых странах.

По оценкам экспертов, в 2004 году затраты на пациентов с диагнозом «цирроз печени» (прямые и косвенные) в США составили более $13 млрд (без учета затрат на пациентов с гепатитом C). В терминальной стадии болезни только операция по пересадке печени может сохранить пациенту жизнь. Учитывая высокую смертность данного заболевания и высокие затраты на пациентов, было решено начать лечить больного превентивно — до начала перестройки структуры печеночной ткани и серьезного поражения печени. Среди основных причин цирроза можно выделить хронический алкоголизм, отравление химическими токсическими веществами, а также гепатиты B и C. Но особняком стоит еще одна причина — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

К сожалению, люди не всегда ведут здоровый образ жизни — неправильное питание, злоупотребление жирной пищей, повышенная масса тела негативно влияют на работу печени и поджелудочной железы. Под воздействием данных факторов возможно перерождение печеночной ткани в жировую. Так начинается первая стадия болезни — неалкогольный жировой гепатоз. Ему подвержено до 30% населения развитых стран. Только в США от данного заболевания страдает более 100 млн человек.

Следующая стадия гепатоза — НАСГ, более продвинутая форма предыдущего заболевания. Впервые обозначение НАСГ введено исследователем по имени Людвиг в 1980 году. От НАСГ страдает, по разным данным, 4-6% населения и 2-5% американцев. Заболевание проходит скрыто, оно характеризуется повышением активности ферментов печени в сыворотке крови и морфологическими изменениями. Выявление болезни у большинства пациентов происходит случайно, во время обследований относительно других заболеваний. Зачастую данному заболеванию сопутствуют ожирение, диабет 2-го типа, частое употребление жирной пищи, нарушение обмена веществ.

При этом при таком широком распространении данного заболевания до сих пор нет ни одного официально одобренного лекарства для лечения НАСГ — врачи сажают больных на низкокалорийную диету, рекомендуют увеличить физические нагрузки. Пациенты могут начать принимать лекарства off label, то есть не утвержденные государственными регулирующими органами, не упомянутые в инструкции по применению. Например, «Метформин», используемый для лечения диабета, также принимается пациентами с НАСГ, однако доказательств его эффекта в ходе клинических испытаний до сих пор нет. Другие лекарства, такие как Xenical компании Roche, также не показали эффективности при лечении НАСГ. Если не начать лечить НАСГ вовремя, то в будущем существенно увеличивается риск цирроза печени и даже онкологических заболеваний — гепатоцеллюлярной карциномы. Примерно у 20% пациентов с диагнозом НАСГ через 10 лет в итоге окажется цирроз.

Аналитики Deutsche Bank отмечали в докладе, что в 2025 году рынок препаратов для лечения НАСГ может достигнуть $35-40 млрд. При этом в настоящее время НАСГ является третьей наиболее частой причиной трансплантации печени, и ожидается, что уже в 2020 году станет причиной номер один. Такой большой рынок не мог не привлечь компании Big Pharma — крупнейшие фармацевтические компании мира, а также многочисленные стартапы, мечтающие сделать революционно новый препарат.

За 2014-2016 годы было совершено девять сделок M&A и лицензирования в сегменте НАСГ: Shire, BMS и Gilead покупали, соответственно, компании Lumena, Galecto, Phenex, все компании были на первой фазе своих клинических испытаний. Общий объем этих сделок превысил $1,5 млрд. Затем британская AstraZeneca выкупила права на препарат RG-125 за $500 млн у компании Regulus. Характерная особенность сделки — продукт был на доклинических испытаниях, но даже это не смутило шведско-британского фармгиганта. Вскоре немецкая компания Boehringer Inglheim купила права на доклинический препарат PXS4728A у компании Pharmaxis за $840 млн. Компания Gilead сделала второй шаг в данном направлении, купив в апреле 2016 года компанию Nimbus за $1,2 млрд. Ее главный актив NDI-01097 был на первой фазе клинических испытаний.

Однако самая запоминающаяся сделка была еще впереди. В сентябре 2016 года компания Tobira Therapeutics получила предложение о продаже за $1,7 млрд от Allergan. Tobira занималась разработкой препарата Cenicriviroc, первого в своем классе иммуномодулятора, ингибитора рецепторов CCR2 и CCR5, который предназначен для лечения НАСГ и ВИЧ-инфекции. На момент совершения сделки продукт находился на второй фазе клинических испытаний. Сумма сделки предполагает 19-кратную премию к предыдущей цене на бирже. При этом возврат денег от инвестиций в компанию был очень высоким — на IPO в мае 2015 года компания была оценена более чем в $200 млн. При этом буквально за несколько месяцев до продажи Tobira менеджмент опубликовал данные о ходе проведения клинических испытаний, в которых говорилось, что была достигнута только одна контрольная точка из двух. Спекулянты на фондовом рынке обрушили цены акций примерно в два с половиной раза. Но те инвесторы, которые пересидели данную распродажу «на эмоциях», получили высокую норму прибыли. Это в очередной раз подтверждает правило, что в биотехе нужно смотреть на фундаментальную стоимость компании и не обращать внимание на дневные изменения цены.

Почти одновременно Allergan купила за $50 млн (плюс дополнительные выплаты в случае успешного завершения клинических испытаний) Akarna Therapeutics Ltd., получив права на препарат AKN-083, находившийся на доклинических испытаниях. В декабре 2016 года швейцарская компания Novartis и американская Conatus Pharmaceuticals объявили о партнерстве по разработке препарата против НАСГ, находящегося на второй фазе клинических испытаний. На фоне данной новости капитализация компании Conatus на рынке увеличилась втрое.

Что характерно для описанных сделок, все компании находились на достаточно ранних этапах развития — от доклинических испытаний до середины второй фазы клинических. При оценке таких активов финансовые и стратегические инвесторы очень скептично подходят к анализу компании, зачастую применяя очень высокий коэффициент дисконтирования будущих платежей. Однако потенциал рынка и достаточно низкая конкуренция в данном сегменте настолько вдохновляют большие фармацевтические компании, что они готовы выписывать большие чеки за столь ранние активы — pay to play (плати, чтобы быть в игре).

Но даже после данных сделок фармацевтическим титанам нельзя расслабляться, ведь на рынке до сих пор есть активы, находящиеся на поздних стадиях КИ, которые в ближайшем будущем могут занять существенную долю рынка.

Американская компания Intercept занимается разработкой продукта OCALIVA, который уже получил одобрение американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and Drug Administration) по показанию «первичный биллиарный цирроз печени» (аутоиммунное заболевание, приводящее к застою желчи и развитию печеночной недостаточности). Данный продукт разработан на основе обетихолевой кислоты — агониста фарнезоидного Х-рецептора или FXR. FXR представляет собой рецептор желчных кислот, экспрессируемый в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. Он регулирует работу генов, отвечающих за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и глюкозы, а также чувствительность к инсулину периферических тканей (поперечно-полосатых мышц и жировой ткани).

В настоящее время компания проводит клинические испытания по показанию НАСГ на третьей фазе. В 2015 году получен статус революционно нового препарата (Breakthrough Therapy) от FDA. В сентябре 2016 года компания начала большое клиническое испытание общей численностью 1400 пациентов. Первичные результаты исследования ожидаются в первом полугодии 2017 года.

В 2014 году компания досрочно закончила фазу 2 — препарат показал высокую эффективность по сравнению с плацебо. При условии, что продукт не преподнесет неприятных сюрпризов в ходе клинических испытаний, ожидается, что он будет одобрен в США для лечения НАСГ в 2019-2020 годах. Добавляет оптимизма тот факт, что новый президент США Дональд Трамп объявил о помощи биотехнологическим компаниям в ускорении сроков регистрации новых препаратов, уменьшении бюрократической волокиты, упрощении диалога с FDA. Возможно, что OCALIVA получит ускоренное одобрение FDA. Ожидаемые продажи на пике составляют около $3 млрд.

Французская компания Genfit разрабатывает лекарство Elafibranor (GFT505), которое находится на третьей фазе клинических испытаний. Механизм действия GFT505 основан на стимуляции альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. Препарат получил статус ускоренного одобрения FDA. Ожидается, что компания закончит набор пациентов для проведения клинических испытаний до конца первого полугодия 2017 года. В ходе КИ примут участие 2000 пациентов. Менеджмент компании прогнозирует, что выход на рынок случится в 2019 или 2020 году.

Не обделили вниманием сегмент НАСГ и представители Израиля — компания Galmed Pharmaceuticals в январе 2017 года объявила о том, что закончила набор пациентов на клинические испытания второй фазы. В презентации для инвесторов менеджмент компании убеждает, что ее препарат Aramchol позволяет значительно снизить уровень жировой ткани в печени. Первичные данные ожидаются в первом квартале 2018 года.

Все эти компании интересны инвесторам, которые вкладывают средства в биотехнологии. В случае позитивных данных любая из этих фармкомпаний может существенно прибавить в стоимости. Компании Big Pharma также ждут выхода данных, чтобы выписать большой чек на приобретение перспективной компании. Кроме того, в ходе клинических испытаний может выясниться, что препараты могут быть использованы пациентами для лечения диабета, ожирения или других заболеваний печени, например первичного биллиарного цирроза. Это также добавляет привлекательности описанным биотехнологическим стартапам.