Редактор thePharmaMedia
Старение — это не просто морщины или седина, а также другие внешние возрастные проявления. Сегодня старение рассматривается как комплексный биологический процесс, где клетки теряют способность обновляться и вместо этого накапливают внутри «мусор».
Одним из главных игроков в этом процессе являются сенесцентные клетки — клетки, которые прекратили делиться, но избежали апоптоза, то есть смерти. Они появляются с возрастом, после травм или хронического стресса и выделяют целый коктейль из провоспалительных молекул, так называемый ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP — senescence-associated secretory phenotype), который вызывает нарушение регенерации тканей, фиброз, дегенерацию, воспаление. SASP разрушает ткани и способствует развитию различных опосредованных возрастом заболеваний, от артрита до рака. По оценкам, у 60-летнего человека до 15% клеток в некоторых тканях могут быть сенесцентными, а их воздействие на организм сравнивают с хронической инфекцией.
Традиционная медицина борется с симптомами старения, но не с причинами. Антиоксиданты, гормональная поддержка или специальные диеты лишь замедляют процесс, а не устраняют его первопричину. И тут большие надежды возлагают на сенолитики — препараты, которые выборочно «убирают» сенесцентные клетки, оздоравливая таким образом весь организм.
Принцип их действия прост: сенолитики, нацеленные на различные сигнальные каскады, участвующие в регуляции SASP, находят клетки, «застрявшие» в сенесцентном состоянии, и дают им сигнал, мол, «пора уходить». Очищенные ткани получают шанс на регенерацию, в то время как воспалительный фон в организме снижается.
Как работают сенолитики
Сенолитики — не волшебная пилюля молодости (по крайней мере, пока), а таргетные молекулы, которые атакуют слабое место сенесцентных клеток: их устойчивость к апоптозу (программированной смерти). Эти клетки выживают благодаря активации защитных путей — например, BCL-2 или p53/p21, которые блокируют естественное самоуничтожение. Сенолитики разрывают эту защиту, заставляя SASP покинуть организм, в то время как здоровые клетки остаются нетронутыми.
С тех пор как в 2015 году были открыты первые сенолитики, большая часть многообещающих исследований была проведена на моделях животных. К сожалению, спустя десять лет работы медицина ещё не собрала полноценную аптечку из таких препаратов, но определённые наработки в этой области дают повод для оптимизма.
То, что сенолитики вышли за пределы лабораторий, — уже большой прорыв. В США и Европе проходят десятки клинических испытаний, в основном фазы I/II, которые тестируют их против возрастных расстройств. Вот наиболее перспективные сенолитические кандидаты.
D+Q – комбинация киназного ингибитора дазатиниба и флавоноида кверцетина. Дазатиниб нацелен на определённые классы рецепторов, расположенных на поверхности некоторых стареющих клеток, и запускает в них естественный апоптоз. В свою очередь, кверцетин блокирует сигнальный путь PI3K/AKT, который регулирует рост, пролиферацию, метаболизм и апоптоз сенесцентных клеток. Вместе эти два агента «выключают» защиту сенесцентных клеток в жировой ткани и сосудах. В исследованиях на мышах D+Q уменьшал атеросклероз на 30%, улучшал плотность костей и нормализовал функцию почек. Некоторые из этих достижений D+Q воспроизвёл в ранних стадиях исследований с участием людей. Например, у пациентов с диабетической болезнью почек этот дуэт уменьшил количество сенесцентных клеток в коже на 35%.
Гельданамицин — природный антибиотик из класса ансамицинов, который был открыт из бактерии Streptomyces hygroscopicus. Он известен как ингибитор шаперона HSP90, играющего ключевую роль в стабилизации белков, в частности тех, которые связаны с выживанием клеток. Сенолитическая функция гельданамицина заключается в том, что он выборочно вызывает гибель сенесцентных клеток, связываясь с АТФ-зависимым сайтом HSP90 и блокируя его способность помогать клеткам справляться со стрессом. Хотя этому агенту ещё далеко до клинического применения из-за гепатотоксичности, его производные, такие как танеспимицин, демонстрируют определённую перспективность.
Физетин – ещё один флавоноид, «родственник» кверцетина, который в природе содержится во многих фруктах и овощах. Физетин действует через путь p53 и уменьшает воспаление, помогая поддерживать функцию митохондрий при окислительном стрессе. Сенолитический потенциал физетина хорошо задокументирован в доклинических исследованиях, хотя клинические испытания физетина в контексте его антивозрастного действия пока ограничены. На данный момент он проверяется в испытании фазы I/II как средство для уменьшения воспаления у пожилых людей с хроническими заболеваниями, такими как остеоартрит. Предварительные результаты показали, что физетин снижает уровень воспалительных маркеров в крови участников, что может быть связано с элиминацией сенесцентных клеток. В доклинических моделях физетин также показал нейропротекторные эффекты, уменьшая сенесцентную нагрузку в мозге мышей с моделью болезни Альцгеймера. По сравнению с другими сенолитиками, физетин имеет преимущество благодаря лучшей переносимости.
Против часовой стрелки: победят ли старение сенолитики?
Для медиков и биологов сенолитики — это не просто препараты нового класса, а возможность лечить старение как причину, а не следствие.
Да, сенолитики — это ещё не завтрашний день, но уже и не далёкая мечта. За 5–10 лет есть все шансы увидеть сенолитики в клиниках — и, возможно, старость станет не приговором, а просто этапом. Первые препараты (D+Q, физетин) могут получить одобрение FDA или EMA для специфических показаний (например, остеоартрит или фиброз) уже к 2027–2028 годам, если подтвердят свою безопасность и эффективность в исследованиях III фазы. Широкое внедрение сенолитиков в клинику, вероятно, начнётся с 2030-х, когда появятся более доступные формулы антивозрастных препаратов и протоколы их применения.
