Редактор thePharmaMedia
Старіння — це не просто зморшки чи сивина, а чи інші зовнішні вікові прояви. Сьогодні старіння розглядається як комплексний біологічний процес, де клітини втрачають здатність оновлюватися та замість цього накопичують всередині «сміття».
Одним з головних гравців у цьому процесі є сенесцентні клітини — клітини, що припинили ділитися, але уникли апоптозу, тобто смерті. Вони з’являються з віком, після травм чи хронічного стресу й виділяють цілий коктейль із прозапальних молекул, так званий асоційований зі старінням секреторний фенотип (SASP — senescence-associated secretory phenotype), які спричиняють порушення регенерації тканин, фіброз, дегенерацію, запалення. SASP руйнують тканини та сприяють розвитку різних опосередкованих віком захворювань, від артриту до раку. За оцінками, у 60-річної людини до 15% клітин у деяких тканинах можуть бути сенесцентними, а їхній вплив на організм порівнюють з хронічною інфекцією.
Традиційна медицина бореться з симптомами старіння, але не з причинами. Антиоксиданти, гормональна підтримка чи спеціальні дієти лише гальмують процес, а не усувають його першопричину. Й тут великі надії покладають на сенолітики — препарати, які вибірково «прибирають» сенесцентні клітини, оздоровлюючи таким чином організм.
Принцип їхньої дії простий: сенолітики, котрі націлені на різні сигнальні каскади, що беруть участь у регуляції SASP, знаходять клітини, які «застрягли» в сенесцентному стані, й дають їм сигнал про те, що «пора йти». Очищені тканини отримують шанс на регенерацію, тим часом як запальний фон в організмі знижується.
Як працюють сенолітики
Сенолітики — не чарівна пігулка молодості (принаймні, поки що), а таргетні молекули, які атакують слабке місце сенесцентних клітин: їхню стійкість до апоптозу (програмованої смерті). Ці клітини виживають завдяки активації захисних шляхів — наприклад, BCL-2 чи p53/p21, які блокують природне самознищення. Сенолітики розривають цей захист, змушуючи SASP полишити організм, у той час як здорові клітини залишаються недоторканими.
Відтоді, як у 2015 році були відкриті перші сенолітики, значна частина багатообіцяючих досліджень була проведена на моделях тварин. На жаль, через десять років роботи медицина ще не зібрала повноцінну аптечку з таких препаратів, але певні напрацювання в цій галузі дають привід для оптимізму.
Те, що сенолітики вийшли за межі лабораторій – уже великий прорив. У США та Європі тривають десятки клінічних випробувань, здебільшого фази I/II, які тестують їх проти вікових розладів. Ось найперспективніші сенолітичні кандидати.
D+Q – комбінація кіназного інгібітора дазатинібу та флавоноїда кверцетину. Дазатиніб націлений на певні класи рецепторів, розташованих на поверхні деяких старіючих клітин, і запускає в них природний апоптоз. Своєю чергою, кверцетин блокує сигнальний шлях PI3K/AKT, який регулює зростання, проліферацію, метаболізм та апоптоз сенесцентних клітин. Разом ці два агенти «вимикають» захист сенесцентних клітин у жировій тканині та судинах. У дослідженнях на мишах D+Q зменшував атеросклероз на 30%, покращував щільність кісток і нормалізовував функцію нирок. Деякі з цих досягнень D+Q відтворив у ранньостадійних дослідженнях за участю людей. Наприклад, у пацієнтів з діабетичною хворобою нирок цей дует зменшив кількість сенесцентних клітин на 35%.
Гельданаміцин – природний антибіотик з класу ансаміцинів, який був відкритий з бактерії Streptomyces hygroscopicus. Він відомий як інгібітор шаперона HSP90, що відіграє ключову роль у стабілізації білків, зокрема тих, які пов’язані з виживанням клітин. Сенолітична функція гельданаміцину полягає в тому, що він вибірково викликає загибель сенесцентних клітин, зв’язуючись з АТФ-залежним сайтом HSP90 та блокуючи його здатність допомагати клітинам справлятися зі стресом. Хоча цьому агенту ще далеко до клінічного застосування через гепатотоксичність, його похідні, такі як танеспіміцин, демонструють певну перспективність.
Фізетин – ще один флавоноїд, «родич» кверцитину, який міститься в багатьох фруктах і овочах. Фізетин діє через шлях p53 і зменшує запалення, допомагаючи підтримувати функцію мітохондрій під час окисного стресу. Сенолітичний потенціал фізетину добре задокументований у доклінічних дослідженнях, хоча клінічні випробування фізетину в контексті його противікової дії поки що обмежені. Наразі він перевіряється у випробуванні фази I/II як засіб для зменшення запалення в літніх людей з хронічними захворюваннями, такими як остеоартрит. Попередні результати показали, що фізетин знижує рівень запальних маркерів у крові учасників, що може бути пов’язано з елімінацією сенесцентних клітин. У доклінічних моделях фізетин також показав нейропротекторні ефекти, зменшуючи сенесцентне навантаження в мозку мишей з моделлю хвороби Альцгеймера. Порівняно з іншими сенолітиками, фізетин має перевагу завдяки кращій переносимості
Проти годинникової стрілки: чи здолають старіння сенолітики?
Для медиків і біологів сенолітики – це не просто препарати нового класу, а можливість лікувати старіння як причину, а не наслідок.
Так, сенолітики — це ще не завтрашній день, але вже й не далека мрія. За 5-10 років є всі шанси побачити сенолітики в клініках — і, можливо, старість стане не вироком, а просто етапом. Перші препарати (D+Q, фізетин) можуть отримати схвалення FDA чи EMA для специфічних показань (наприклад, остеоартрит чи фіброз) уже до 2027–2028 років, якщо підтвердять свою безпеку й ефективність у дослідження III фази. Широке впровадження сенолітиків в клініку, імовірно, почнеться з 2030-х, коли з’являться доступніші формули противікових препаратів і будуть затверджені протоколи їх застосування.
