Митохондриальная фармакология – будущее лекарственной терапии

Рассмотрим биологические свойства, которые возводят эти органеллы на уровень молекулярных детерминант здоровья, а также фармакологические стратегии, разработанные для борьбы с митохондриальной дисфункцией.

Подоплека митохондриальной фармакологии: почем эти органеллы так важны?

Митохондриальная фармакология – развивающаяся наука, первоначальная задача которой вытекает из центральной функции митохондрий в производстве энергии. Хотя сегодня актуальность развития митохондриальной фармакологии обусловлена значительным расширением представлений о роли этих органелл в развитии различных заболеваний, и не только орфанных, но и наиболее часто встречающихся в популяции.

Митохондрии — клеточные метаболические центры – имеют свою собственную ДНК (мтДНК), которая кодирует 37 генов, критичных для механизма окислительного фосфорилирования. При этом большинство из десятка тысяч других митохондриальных белков кодируются ядерными генами, транслируются в цитоплазму, а затем импортируются в митохондрии.

«Двойное» происхождение митохондриальных белков требует координации ядерных и митохондриальных геномов, зависящей от невероятного множества факторов.

В дополнение к их хорошо изученной роли в клеточном метаболизме, цикле Кребса и окислительном фосфорилировании, науке стало известно, что митохондрии также являются центральными элементами во множестве других жизненно важных процессов — клеточной гибели \ апоптоза; дифференцировки клеток \ неоплазии; иммунного ответа, гипоксии (они в т.ч. продуцируют активные формы кислорода), метаболизме кальция и пр.

Сбои в этих процессах запускает различные патологии, что делает митохондрии потенциально важной – но все еще игнорируемой на практике – терапевтической мишенью.

Митохондриальные дисфункции

Нарушения в митохондриальной сборке, функции или движении инициируют многие разнородные по клиническим проявлениям патологии.

Митохондриальная дисфункция может быть первичной или вторичной. К первому типу относятся мутации в мтДНК или ядерном геноме, если затрагивается кодирование митохондриального белка. Пример результата первичной дисфункции — MELAS-синдром: митохондриальная энцефалопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами, генетически детерминированное состояние, которое характеризуется неврологическими и эндокринными нарушениями.

Вторичная митохондриальная дисфункция обусловлена патологическими событиями, которые происходят уже за пределами митохондрий. Например, при ишемическом повреждении инициирующим событием является прерывание кровоснабжения в ткани, что приводит к обширному вторичному нарушению функции митохондрий и уже последующему повреждению ткани.

Состояния, при которых значительную роль играет вторичное повреждение митохондрий, включают сепсис, нейродегенерацию, метаболический синдром, рак, аутоиммунные заболевании, в т.ч. диабет.

Орфанные vs хронические

Заболевания, связанные с первичной митохондриальной дисфункцией, обычно считаются редкими. Однако современные возможности диагностики позволили определить, что мутация в мтДНК общей сложности может вызвать заболевание с распространенностью 1 на 5000 человек.

Напротив, многие из расстройств, опосредованных вторичной митохондриальной дисфункцией, включают повреждение сердца, метаболический синдром, диабетические осложнения и нейродегенеративные расстройства – то есть самые что ни на есть распространенные болезни.

Таким образом, митохондриальная фармакология становится зоной интересов не только узкоспециализированных биотехнологических компаний, фокусирующихся на орфанных болезнях, но и производителей, сражающихся с кардиоваскулярными, метаболическими и неврологическими нарушениями.

Впрочем, пока что «целину поднимают» академические группы, такие как кембриджская MRC Mitochondrial Biology Unit. на и является разработчиком большинства соединений, созданных по принципам митохондрильной фармакологии и уже прошедших тесты in vivo.

Лекарственные соединения, нацеленные на митохондрии

Интересно, что многие из них проверяются для выпуска в различных лекарственных формах, в т.ч. самых удобных пероральных.

В митохондриях есть много других потенциальных мишеней, которые могут быть избирательно модифицированы небольшими молекулами – такие кандидаты тоже сконструированы, но пока находятся на самых ранних этапах разработки.

В контексте митохондриальной фармакологии разрабатываются также новые направления по воздействию на раковые клетки, например, посредством редактирования митохондриального генома для коррекции дефектов в мтДНК. К сожалению, разработка эффективного лекарства, меняющего или подавляющего экспрессию дефектного гена проще, когда речь идет о коррекции ядерных генов, в то время как перспектива эффективной генной терапии при мутациях мтДНК остается туманной.

С другой стороны, ситуация кардинально отличается для многих заболеваний, связанных с вторичной митохондриальной дисфункцией, где не требуется непосредственного влияния на митохондрии.

Конечно, для будущего развития митохондриальной фармакологии необходимы новые и лучшие способы оценки всех аспектов функций этих органелл. Однако уже сегодня очевидно, что это новая дисциплина больших перспектив и терапевтического потенциала.