Лечение НАСГ: фармотрасль пробует все возможное

В целом, портфель экспериментальных лекарств от НАСГ фармакологически разнообразен, однако некоторые кандидаты выглядят не очень многообещающе. Например, два проекта, дошедшие до третей стадии развития, застопорились: Ocaliva от Intercept, который заподозрили в риске повреждений печени, а также арамхол от Galmed, молекулу которого пришлось срочно изменять, чтобы не потерять патентную защиту. Впрочем, лучше начать с хороших новостей.

Лечение НАСГ: чего добился ресметиром

Ресметиром – пероральный селективный агонист бета-рецепторов трийодтиронина (THR-β) – недавно блестяще завершил опорное исследование, результате чего стоимость компании увеличилась более чем в три раза.

Из 316 пациентов, получавших ресметиром в дозе 80 мг, у 26% НАСГ разрешился без ухудшения фиброза, а у 24% фиброз улучшился, по крайней мере, на одну стадию без ухудшения показателя активности НАСГ. Еще лучших результатах удалость достичь при использовании дозы 100 мг: из 321 пациента 30% достигли разрешения НАСГ без ухудшения фиброза, а 26% достигли улучшения фиброза, по крайней мере, на одну стадию без ухудшения НАСГ.

Механизм действия этого кандидата основан на том, что активация THR-β помогает нормализовать липидный метаболизм. Ресметиром оказывает плейотропный эффект, в том числе обеспечивает регрессию метаболического синдрома (резистентность к инсулину и дислипидемия) и стеатоза печени (липотоксичность и воспаление). Препарат не оказывает побочных действий в виде супрессии центральной тиреоидной оси за счет высокой тропности к клеткам печени.

Madrigal уверена, что разностороннее терапевтическое действие и профиль безопасности ресметирома позволят ему стать одним из первых удачных проектов против НАСГ. Этот кандидат также проверяется в качестве средства для лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (HeFH).

В связи с успехом ресметирома инвесторы обратили внимание на Viking Therapeutics, у которой имеется свой кандидат, VK2809, с тем же механизмом действия, что и у ресметерома. Механистическое сходство с прорывным препаратом Madrigal позволяет надеяться, что этот проект также станет успешным.

Впрочем, VK2809 находится на промежуточной стадии развития (завершает КИ фазы 2b), в то время как есть несколько более продвинутых проектов против НАСГ, которые способны — если их разработчикам повезет — выйти на рынок раньше. Интересно, что ни один из них не похож по механизму действия на ресметиром, более того, они все фармакологически разнородны.

Лечение НАСГ: пробуют семаглутид

Novo Nordisk – один из главных разработчиков в этой нише: ее блокбастер семаглутид уже утвержден при диабете и ожирении, и вполне может расширить список показаний на другие метаболические расстройства. И датская компания уже проводит для этого клинические исследования.

В КИ второй фазы подкожная форма семагутида обеспечивала статистически значимое улучшение при НАСГ против плацебо, но препарат не достиг вторичной конечной точки, снижения фиброза (что предположительно связывают с низкой дозой, примененной в этом исследовании: всего 0,4 мг в сутки). Текущее КИ 3 фазы Essence использует дозу 2,4 мг в неделю.

Промежуточные данные Essence должны быть представлены в 2024 году, и Novo Nordisk надеется, что они лягут в основу регистрационной заявки.

Проекты по лечению НАСГ на средней стадии

Где-то в 2024 году могут поступить данные о проекте небольшой компании Galectin, которая разрабатывает белапектин – ингибитор биомаркера фиброза галектина-3, повышенная экспрессия которого напрямую связана с развитием повреждения печени при НАСГ. В исследовании фазы 2/3 Navigate по оценке белапектина особое внимание уделяется предотвращению расширения вен пищевода. Правда, аналитики скептически относятся к перспективам белапектина, который до этого терпел клинические неудачи и выглядит бледно по сравнению с препаратом Madrigal.

Возможно, больше шансов у агониста рецепторов-активаторов пролифераторов пероксисом (PPAR) ланифибранора, который разрабатывает Inventiva. Результаты первой части исследования Nativ3, оценивающие влияние ланифибранора на регрессию НАСГ и уменьшение фиброза, ожидаются в 2024 году – и они определят, будет ли продолжено клиническое развитие этого проекта.

У компании 89Bio готовятся данные КИ 2 фазы по гликопегилированному аналогу рекомбинантного фактора роста фибробластов человека 21 (FGF21) пегозафермину, которые должны быть опубликованы в следующем квартале.

Однако, по мнению экспертов, единственная группа, которая может конкрировать в этом сегменте с Novo Nordisk и Madrigal, — это Astrazeneca. Британская компания сейчас проверяет свой двойной агонист ГПП-1/глюкагона котадутид в выборе пациентов с НАСГ без цирроза с фиброзом. Данные испытания Proxymo-Advance фазы 2/3 могут появиться в следующем году.