«Чудотворные» статины: положительные побочные эффекты известных лекарств

Обширный и востребованный класс

Статины – ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) – относятся к одному из самых часто назначаемых классов лекарственных средств с доказанной эффективностью в снижении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смерти. Например, в Дании частота применения статинов составляет 33% от всего населения в возрасте 60 лет, а в США в выборке пациентов в возрасте от 45 до 75 лет с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием эта цифра составляет 80%.

Статины являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фермента, ограничивающего скорость биосинтеза холестерина и других изопреноидов в печени, что в конечном итоге приводит к снижению концентрации холестерина в плазме крови.

В течение нескольких последних лет часто сообщалось о дополнительных положительных холестерин-независимых/плейотропных эффектах статинов.

Статины не только снижают уровень «плохого» холестерина – в зависимости от типа этих препаратов, диеты и других факторов образа жизни пациента, такие лекарства способны снижать уровень воспаления, улучшать кровообращение и функцию сосудистой стенки.

Данные доказательной медицины

Еще в 1996 году ученые предположили, что «статины делают больше, чем просто снижают уровень холестерина». Такие гипотезы были основаны на наблюдениях, сделанных в исследованиях раннего терапевтического вмешательства, таких как 4S («Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость») и WOSCOPS («Исследование коронарной профилактики Западной Шотландии»). В частности, уже тогда было подмечено (по морфологии атеросклеротических бляшек), клиническая польза от приема статинов проявилась раньше, чем ожидалось.

Объяснение этому феномену искали в экспериментах на клеточных культурах, показавшим

• ингибирующее действие статинов на воспалительную активность макрофагов,
• нормализацию функции эндотелиальных клеток сосудов.

Другие исследования подтвердили улучшение эндотелиальной функции, зависимой от оксида азота, у пациентов, получавших статины.

С тех пор многочисленные эксперименты и исследования четко установили независимые от ЛПНП («плохого» холестерина) положительные эффекты статинов: противовоспалительный, антиатеросклеротический, антитромботический и стимулирующий выработку оксида азота.

Холестерин-независимые эффекты статинов можно объяснить тем фактом, что ГМГ-КоА редуктаза не только регулирует синтез холестерина в печени, но также обеспечивает все клетки организма изопреноидами, воздействующими на функции важных сигнальных белков.

Синтезируемые этим ферментом изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, представляют собой короткоцепочечные жирные кислоты, которые связаны с повсеместно распространенными сигнальными молекулами, такими как Ras, RhoA, Rac и Cdc42. Соответственно, благотворные эффекты терапии статинами объясняет стимулирующая роль этих сигнальных молекул в клеточной пролиферации, окислительном стрессе, а также их ингибирующее действие на эндотелиальный синтез оксида азота.

Этот «всесторонний» механизм побудил провести исследования по проверке статинов при широком спектре клинических показаний. Действительно, со временем удалось собрать доказательства клинической пользы статинов при лечении пациентов

• с сердечнососудистыми заболеваниями (например, заболеванием почек, венозным тромбозом, эректильной дисфункцией),
• аутоиммунными расстройствами (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит)
• заболевания соединительной ткани (например, остеопороз, пародонтоз и пр.).

С другой стороны, «железобетонных» доказательств в пользу применения статинов при этих диагнозах не собрано. В целом данные получились противоречивыми и не позволяют рекомендовать этот класс препаратов, так сказать, вне гиполипидемических показаний. Более того, более крупные исследования не подтвердили холестерин-независимые преимущества терапии статинами (например, при послеоперационной фибрилляции предсердий или сердечной недостаточности).

Проблемы дизайна

Клиническую значимость холестерин-независимых эффектов статинов трудно определить по двум основным причинам. В силу своего механизма действия статины всегда подавляют синтез как холестерина, так и изопреноидов.

Кроме этого, во многих современных клинических исследованиях всегда проверяются новые липидоснижающие препараты, такие как эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и бемпедоевая кислота, на фоне терапии статинами. Таким образом, наилучших доказательств независимого от снижения уровня холестерина преимущества статинов можно было бы ожидать от прямых сравнений таких лекарств.

Пока что крупных исследований с таким дизайном не проводилось, хотя одно небольшое испытание с участием пациентов с сердечной недостаточностью показало, что симвастатин улучшает кровообращение, в то время как другое известное гипохолестеринемическое средство эзетимиб никак не влияло на кровоток.

Другие сообщили о более сильных эффектах статинов в высоких дозах по сравнению с комбинацией статинов с эзетимибом, но, опять же, это не могло быть подтверждено в других исследованиях с аналогичным дизайном. Таким образом, роль и значение плейотропных эффектов статинов остаются неоднозначными.

Роль диеты: статины – это то, того, что вы едите

В этом году журнал Circulation опубликовал исследование, представляющее свежий взгляд на историю плейотропных эффектов статинов – авторы работы считают, что они напрямую связаны с концентрацией геранилгеранилпирофосфата в диетах.

Авторы проверяли эту идею в контексте терапевтической эффективности статинов при легочной артериальной гипертензии, где отдельное внимание уделялось влиянию диеты на легочное кровообращение. Оказалось, что если само по себе содержание геранилгеранилпирофосфата в рационе не оказывало воздействия на гемодинамику или реакцию сосудов на хроническую гипоксию, то вот диета с высоким содержанием геранилгеранилпирофосфата (или прием добавок с этой полиненасыщенной кислотой) отменяла положительные эффекты лечения симвастатином.

До этого времени никто никогда не изучал содержание геранилгеранилпирофосфата в рационе с точки зрения терапии статинами (исследовались в основном его противораковые свойства), но проводились испытания по оценке содержания этого вещества в продуктах.

Отдельный анализ показал, что геранилгеранилпирофосфат

• не обнаруживался в муке, салате, брокколи и картофеле,
• его концентрация крайне низка в рисе, молоке и зеленой фасоли,
• повышается в свинине, помидорах и фасоли,
• гораздо выше – в говядине
• и очень высоко – в сое.

Конечно, это только одно исследование с одним статином, и многие вопросы относительно положительных побочных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы остаются нерешенными.

Однако новые данные снова поднимают провокационный вопрос о том, все ли пациенты получают одинаковые и адекватные преимущества от применения статинов, или их все же стоит назначать более «прицельно» – с учетом образа жизни и других индивидуальных особенностей пациента.