Кінець ери антибіотиків: досліджуємо потенціал бактеріофагів

Бактеріофаги — віруси, які вибірково атакують певні види бактерій і в іншому нешкідливі для клітин тварин і людини. Вони були відкриті 100 років тому Фредеріком Твортом і Феліксом дʼЕррелем і поширені по всій екосистемі Землі, а також по широкому спектру бактеріальних господарів, включаючи мікроорганізми, що природним чином зустрічаються і в організмі людини.

Природна зброя проти бактерій

Практично відразу ж було показано, що протимікробна активність бактеріофагів є специфічною. Це означає, що один певний вид бактеріофагів вражає тільки один конкретний вид бактерій (або навіть певний штам одного виду). Сценарій їх атаки наступний:

• бактеріофаг прикріплюється до стінки чутливої ​​бактерії, інфікує бактеріальну клітину-господаря;
• захоплює генетичний апарат бактерії, щоб зробити кілька власних копій;
• бактерія піддається знищенню (лізису), а нові копії вірусу-бактеріофага вивільняються і заражають інші бактерії того ж виду, що знаходяться по сусідству.

Бактеріофаги — альтернатива антибіотикам?

Незважаючи на те, що потенціал бактеріофагів в боротьбі з бактеріальними інфекціями був відкритий відносно недавно, вони успішно використовувалися в якості терапевтичних інструментів в різних контекстах. Але, на жаль, недовго. Незважаючи на цю відому, добре вивчену і очевидно корисну взаємодію між бактеріофагами і бактеріями, дослідження потенційного терапевтичного застосування цих вірусів протягом багатьох років стагнували — в значній мірі через «революції антибіотиків».

Антибактеріальні препарати були прийняті в якості основного способу лікування бактеріальних інфекцій, в першу чергу через те, що вони мають більш загальне призначення, на відміну від бактеріофагів, які специфічно націлені лише на один вид бактерій. Інші переваги включають в себе той факт, що антибіотики — зазвичай ліки швидкодіючі, ефективні і порівняно дешеві у виробництві.

Тільки з часом в використанні антибіотиків почалася виявлятись величезна кількість недоліків. Одним з них є те, що, на відміну від бактеріофагів, антибіотики можуть знищувати на додаток до хвороботворних і корисні бактерії (частина мікробіома).

І що ще більш важливо, нераціональне \ надмірне використання антибіотиків може викликати розвиток лікарської стійкості, що призвело — та й продовжує призводити — до появи так званих супербактерій, резистентних навіть до резервних антибіотиків.

Важливо відзначити, що в умовах поточної пандемії COVID-19 близько 70% госпіталізованих пацієнтів з коронавірусом отримують в рамках лікування антибіотики. Це додатково підвищує небезпеку появи стійких до антибіотиків штамів бактерій і ще більше акцентує потребу в розробці альтернативних стратегій боротьби з бактеріальними інфекціями.

На відміну від антибіотиків, застосування бактеріофагів не призводить до розвитку небезпечної резистентності, оскільки сам бактеріофаг також може адаптуватися природним чином до подолання будь-якої стійкості, яку розвивають мікроби. Втім, це не єдина причина і не перша, по якій бактеріофаги розглядаються як лікування ускладнень коронавіруса.

Бактеріофаги як варіант лікування легеневих ускладнень при COVID-19

Справа в тому, що необхідно брати до уваги значення бактеріальної інфекції як фактора тяжкості симптомів і розвитку ускладнень COVID-19.

Найбільш поширеними воротами інфекції для SARS-CoV-2 у людей є дихальні шляхи, де вірус порушує природну рівновагу за допомогою декількох механізмів, в тому числі — викликаючи дисбаланс у відповіді вродженого і адаптивного імунітету.

Швидка і гіперінтенсівна відповідь системи вродженого імунітету першої лінії викликає загальне запалення, яке може змінити легеневі структури (викликати фіброз), додатково знижуючи поглинання кисню і викликаючи незворотні пошкодження дихальних шляхів. В результаті пошкоджені клітини респіраторного тракту стають субстратом для росту хвороботворних бактерій, що, власне, часто є побічним ефектом вірусної інфекції.

Це зростання бактерій змушує вроджену імунну систему виділяти додатковий запальний матеріал в сусідніх клітках (в тому числі альвеолах), а тим часом вірус продовжує успішно атакувати клітини легенів, і, таким чином, створює більше субстрату для патогенних бактерій. В результаті функція легенів страждає настільки, що пацієнтові потрібна додаткова вентиляція, і аж до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому.

Хоча екологи називають ці взаємини між патогенами «спадкоємністю», лікарі використовують термін «вторинні інфекції». Наприклад, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae (пневмокок), Aerococcus viridans, Haemophilius influenza і Moraxella catarrhalis-бактерії, що зазвичай зустрічаються у хворих на грип. Відомі й інші респіраторні комменсали, які іноді перетворюються в патогени, що викликають інфекцію. Недавній огляд показує, що у пацієнтів з COVID-19, як правило, госпіталізованих в відділення інтенсивної терапії, були поширені бактеріальні інфекції, що провокуються Acinetobacter baumanii і Klebsiella pneumoniae.

І, принаймі, частина смертей в результаті COVID-19, повʼязана з бактеріальною інфекцією дихальної системи, хоча у фахівців все ще немає точної статистики. Однак повідомлення з Ухані показують, що, принаймі, у 50% померлих від корнавірусу пацієнтів розвинулися вторинні бактеріальні інфекції.

Таким чином, зменшивши швидкість росту бактерій, можна було б зняти навантаження з дихальної системи пацієнтів з COVID-19 і, відповідно, знизити ризик ускладнення і смерті — тим більше, що з накопиченого досвіду використання бактеріофагів при пневмонії відомо, що швидкий лізис бактерій бактеріофагами НЕ збільшує вроджену запальну реакцію в порівнянні з лікуванням антибіотиками.

Так що зараз ці природні винищувачі бактерій знову повертаються в науку і розглядаються як один з варіантів лікування пацієнтів з коронавірусом. Деякі біофармацевтичні компанії вже запланували серію клінічних досліджень для оцінки коктейлів бактеріофагів, націлених на поширені види патогенних бактерій, про які відомо, що вони повʼязані з легеневими ускладненнями при COVID-19.