Варфарин: дивовижна історія відкриття найбільш відомого у світі антикоагулянту

З ферми – до лабораторії

Появу в медичній практиці варфарину – чи не найзнаменитішого антикоагулянту непрямої дії – важко назвати результатом чітких цілеспрямованих зусиль. Цей препарат з’явився у 1940 році внаслідок серії подій, яку запустила зустріч молодого агрохіміка Карла Пауля Лінка із вісконсинським фермером Едом Карлсоном. Останній переймався серйозною проблемою: його корови масово гинули від кровотеч.

Влітку 1933 року Карлсон подолав шлях у кілька сотень кілометрів, щоб поскаржитися на загадкову епідемію, яка вбивала його худобу, державному ветеринару в Медісоні. Проте офіс того був зачинений через вихідний. Натомість Карлсону вдалося потрапити до лабораторії професора Лінка, який разом зі своїм студентом-асистентом взявся за розслідування цього інтригуючого випадку.

Розслідування ідентифікувало причину фатальних геморагій. Нею були сполуки із зіпсованого корму для худоби, який виготовлявся на основі поширених у північних штатах кормових рослин – буркуна білого (Melilotus alba) та буркуна жовтого (Melilotus officinalis). Грибки плісняви в сіні разом з бродінням перетворювали природні рослинні кумарини на дикумарол, який і був основною причиною кровотеч: дикумарол втручався в агрегатну дію вітаміну К як антагоніст.

Загалом, на досліди, які допомогли встановити істину, Лінк та його команда витратили в сукупності сім років.

Так, лише в 1939 році один з асистентів Лінка, Гарольд Кемпбелл, виділив мізерну кількість чистої кристалічної речовини, яка перешкоджала згортанню крові. Ця сполука утворювалася як результат реакції між кумарином і певними грибами, які ростуть на прілому чи мокрому конюшинному сіні. Після того, як Кемпбелл виділив перший чистий антикоагулянт-антивітамін, його колеги Марк Стагманн і Чарльз Хюбнер змогли визначити його хімічну структуру: 3,3’-метиленбіс(4-гідроксикумарин). У 1940 році Стагманну та Хюбнеру вдалося отримати ідентичну речовину в лабораторії. Згодом Лінк і його колеги синтезували приблизно півтори сотні споріднених сполук, кожна з яких мала незначні відмінності в хімічному складі – проте всі вони спричиняли подібні антиагрегантні ефекти.

Аналог під номером 42, який синтезували Стагманн і ще один асистент Лінка, Мійоші Ікава, згодом став відомий широкому загалу як варфарин.

Варфарин як отрута

Стагманн кристалізував «свою» сполуку і запатентував її разом з вчителем як родентицид, тобто отруту для щурів. Оскільки останні роботи в цьому напрямку фінансувалися Вісконсинським дослідницьким фондом випускників (Wisconsin Alumni Research Foundation), то в основу назви запатентованого родентициду покладена його абревіатура: WARF. Власне, сучасну назву «варфарин» придумав Лінк, поєднавши акронім WARF з останніми складами слова «кумарин».

З новою назвою сполука номер 42 вийшла у 1948 році на ринок, але лише як щуряча отрута. Подальші експерименти, які продовжував Лінк та інші команди науковців, показали, що хоча аналог 42 дійсно вбивав мишей і щурів, він не був достатньо токсичним, щоб становити смертельну небезпеку для більших тварин, таких як собаки, коти чи навіть надмірно допитливі діти.

Варфарин як лікарський засіб

Те, що варфарин може стати рятівним засобом для у людей з ризиком тромбозів, виявилося теж несподівано. У 1951 родентицид продемонстрував свою безпеку для людини дуже дивним чином – коли один рекрутований солдат намагався покінчити життя самогубством і прийняв для цього дуже багато варфарину. Суїцид не вдався, призовник повністю одужав після лікування вітаміном К у госпіталі. Цей випадок фактично запустив дослідження з використання варфарину в якості антикоагулянту.

Подальші модифікації формули варфарину дали доволі іронічний результат: найефективніший аналог для вбивства щурів виявився також найбезпечнішим і найефективнішим антитромботичним засобом у людей. Після низки випробувань новий родентицид почав застосовуватися з 1954 року також як лікарський засіб під торговою назвою Coumadin. На фоні вже застосовуваного в ті часи гепарину та дикумаролу він вирізнявся вагомими перевагами, передусім високою розчинністю у воді та високою біодоступністю при пероральному прийомі. Водорозчинна версія, варфарин натрію, могла вводитися перорально або внутрішньовенно та контролюватися за допомогою рутинних аналізів крові, а не ретельного моніторингу, необхідного для дикумаролу.

Щоправда, деякий час асоціація назви «варфарин» із щурячою отрутою викликала певні вагання серед лікарів щодо його призначення та серед пацієнтів щодо його прийому, проте ці побоювання дуже швидко розвіялися. У 1955 році навіть стало відомо, що варфарин почав приймати президент Сполучених Штатів Дуайт Ейзенхауер, який пережив інфаркт міокарда.

Так химерно почалася ера пероральних антикоагулянтів – і варфарин до цього часу очолює їхні списки. В наші дні рівень призначень варфарину поступово знижується, та все ж він все ще залишається одним із найпоширеніших засобів для захисту від тромбозів.