Варфарин: удивительная история открытия самого известного антикоагулянта

Варфарин: удивительная история открытия самого известного антикоагулянта

Несмотря на разработку новых, более современных антикоагулянтов, варфарин остается одним из наиболее часто используемых противотромботических препаратов. Это антикоагулянт, появившийся в медицине, как и многие другие лекарства, практически случайно. Его разработка началась с ветеринарных исследований загадочной болезни крупного рогатого скота и поисков способов борьбы с крысами.

С фермы — в лабораторию

Появление варфарина, одного из самых известных антикоагулянтов непрямого действия, трудно назвать результатом целенаправленных усилий. Препарат был создан в 1940 году в результате цепочки событий, начавшихся со встречи молодого агрохимика Карла Поля Линка с фермером из Висконсина Эдом Карлсоном. Последний столкнулся с серьезной проблемой: его коровы массово погибали от кровотечений.

Летом 1933 года Карлсон преодолел сотни километров, чтобы пожаловаться на загадочную эпидемию, убивавшую его скот, государственному ветеринару в Мэдисоне. Однако офис ветеринара был закрыт из-за выходного дня. Вместо этого Карлсон попал в лабораторию профессора Линка, который вместе со своим ассистентом взялся за расследование этого интригующего случая.

Исследование выявило причину фатальных кровотечений. Ею оказались соединения из испорченного корма для скота, изготовленного на основе распространенных в северных штатах кормовых растений — донника белого (Melilotus alba) и донника желтого (Melilotus officinalis). Плесневые грибы в сене вместе с процессами брожения превращали природные растительные кумарины в дикумарол, который и был основной причиной кровотечений: дикумарол препятствовал действию витамина K как антагонист.

В общей сложности на исследования, позволившие установить истину, Линк и его команда потратили семь лет. Лишь в 1939 году ассистент Линка Гарольд Кэмпбелл выделил небольшое количество чистого кристаллического вещества, препятствующего свертыванию крови. Это соединение образовывалось в результате реакции между кумарином и определенными грибами, растущими на прелом или влажном клеверном сене. После этого коллеги Кэмпбелла, Марк Стагманн и Чарльз Хюбнер, определили его химическую структуру: 3,3’-метиленбис(4-гидроксикумарин). В 1940 году Стагманну и Хюбнеру удалось синтезировать идентичное вещество в лаборатории. Позже Линк и его коллеги создали около полутора сотен родственных соединений, каждое из которых имело незначительные различия в химическом составе, но все они вызывали сходные антиагрегантные эффекты.

Аналог под номером 42, синтезированный Стагманном и еще одним ассистентом Линка, Мийоши Икавой, впоследствии стал известен как варфарин.

Варфарин как яд

Стагманн кристаллизовал свое соединение и запатентовал его вместе с Линком как родентицид — яд для крыс. Поскольку последние работы в этом направлении финансировались Висконсинским исследовательским фондом выпускников (Wisconsin Alumni Research Foundation), название запатентованного родентицида основывалось на его аббревиатуре: WARF. Современное название «варфарин» придумал Линк, объединив акроним WARF с последними слогами слова «кумарин».

С новой формулой соединение номер 42 вышло на рынок в 1948 году, но лишь как крысиный яд. Дальнейшие эксперименты, проводимые Линком и другими группами ученых, показали, что, хотя аналог 42 эффективно уничтожал мышей и крыс, он не был достаточно токсичным, чтобы представлять смертельную опасность для более крупных животных, таких как собаки, кошки или чрезмерно любопытные дети.

Варфарин как лекарство

То, что варфарин может стать спасительным средством для людей с риском тромбозов, выяснилось неожиданно. В 1951 году родентицид продемонстрировал свою безопасность для человека необычным образом: солдат, пытавшийся покончить с собой, принял большую дозу варфарина. Самоубийство не удалось, и призывник полностью выздоровел после лечения витамином K в госпитале. Этот случай положил начало исследованиям варфарина как антикоагулянта.

Последующие модификации формулы варфарина привели к ироничному результату: наиболее эффективный аналог для уничтожения крыс оказался также самым безопасным и эффективным противотромботическим средством для людей. После ряда испытаний новый родентицид начали применять с 1954 года как лекарство под торговой маркой Coumadin. По сравнению с уже использовавшимися тогда гепарином и дикумаролом, варфарин обладал значительными преимуществами, в первую очередь высокой растворимостью в воде и биодоступностью при пероральном приеме. Водорастворимая версия, варфарин натрия, могла вводиться перорально или внутривенно и контролироваться с помощью рутинных анализов крови, а не сложного мониторинга, необходимого для дикумарола.

Некоторое время ассоциация названия «варфарин» с крысиным ядом вызывала сомнения у врачей и пациентов, но эти опасения быстро развеялись. В 1955 году стало известно, что варфарин начал принимать президент США Дуайт Эйзенхауэр, перенесший инфаркт миокарда.

Так началась эра пероральных антикоагулянтов, и варфарин до сих пор остается в их числе. Сегодня уровень назначений варфарина постепенно снижается, но он все еще остается одним из самых распространенных средств для защиты от тромбозов.