Втрачені можливості: як рішення, ухвалене в минулому столітті, закрило для Pfizer ринок лікування ожиріння

Два їх виробники – Novo Nordisk і Eli Lilly отримують надприбутки, надовго закріпивши своє лідерство на цьому стрімко зростаючому ринку. Проте мало кому відому, що перший агоніст GLP-1 був схвалений FDA ще у 2004 році й взагалі цей клас ліків має довгу, маловідому історію, яка сягає 1980-х років. А на місці Novo Nordisk та Eli Lilly сьогодні могла б бути Pfizer.

Початок: лікування кардіометаболічних розладів

Історія починається в 1987 році – з заснування біотехнологічної компанії Metabolic Biosystems (MetaBio), чи навіть раніше, в 1982-му, коли ендокринолог Джон Бакстер заснував компанію California Biotechnology (CalBio), що почала розробляти препарат для лікування застійної серцевої недостатності. Під його керівництвом CalBio працювала над різними проектами, в тому числі тими, що вивчали біологію запалення. Основним активом компанії став кардіопрепарат, пізніше затверджений FDA для лікування гострої серцевої недостатності. У 2003 році CalBio, що вже змінила назву на Scios, була поглинена Johnson & Johnson.

Протягом цих років троє колег з Гарвардської медичної школи – Джеффрі Флієр, Алан Мозес і Мартін Кері – розвивали побічний проєкт, не пов’язаний з дослідженнями лабораторій CalBio: намагалися створити назальний інсуліновий спрей, який можна було б використовувати під час їжі. Через кілька років Бакстер запропонував Флієру заснувати нову компанію, зосереджену на діабеті та ожирінні. Стартап, який був «дочкою» CalBio, назвали Metabolic Biosystems (MetaBio).

Шукаючи інвесторів, засновники MetaBio зацікавили своїми розробками Pfizer, і в 1988 році сторони уклали угоду, за умовами якої фармгігант отримав ексклюзивні права на активи молодшого партнера в обмін на 30 мільйонів доларів США.

Зліт і занепад ранніх проєктів

На початку співпраці MetaBio і Pfizer команда зосередилася на молекулах, які посилюють дію інсуліну, та пептидів ШКТ, які впливають на метаболізм. У 1987 році Флієр дізнався про відкриття GLP-1 і про те, що цей пептид сприяє секреції інсуліну залежно від концентрації глюкози: чим вищий рівень глюкози, тим більше GLP-1 посилює секрецію інсуліну.

Хоча це відкриття вже було запатентоване, на той час воно не було ліцензовано жодною компанією. MetaBio швидко отримала ексклюзивну глобальну ліцензію на GLP-1 для застосування в лікуванні діабету.

Команда MetaBio дослідила дані, отримані на людях, виявивши, що глюкагоноподібний пептид-1, введений пацієнтам з діабетом 2 типу та без нього, збільшував секрецію інсуліну в обох групах. У хворих на діабет 2 типу GLP-1 допомагав знизити рівень глюкози в крові протягом кількох днів. Згодом вчені з MetaBio виявили, що GLP-1 уповільнює спорожнення шлунка та зменшує відчуття голоду.

Однак була проблема: період напіврозпаду GLP-1 становив лічені хвилини. В MetaBio почали шукати протеазу, яка руйнує GLP-1, щоб шляхом інгібування ферменту подовжити період напіврозпаду пептиду. Паралельно команда MetaBio розробила стійкий до протеази аналог GLP-1.

Проте через чотири роки Pfizer припинила підтримку цієї програми – ще до того, як MetaBio змогла ідентифікувати необхідну протеазу. (Вона, до речі, виявилася дипептидил-пептидазою 4 (DPP-4).

Сумна доля геніального проекту

Завдяки підтримці Pfizer і багатообіцяючим даним випробувань на людях MetaBio могла б прославитися й розбагатіти як розробник нового препарату для лікування діабету. Проте фармгігіант вирішив, що для лікування діабету не може застосовуватися будь-який інший ін’єкційний засіб, окрім інсуліну. Pfizer наполягала на інтраназальному або черезшкірному способі введення GLP-1, але це було на той час нереально, враховуючи швидку деградацію пептиду, тож команда MetaBio та засновники категорично не погодилися з «пропозицією» старшого партнера.

«Попри наше захоплення роботою, ми помітили проблему з реакцією Pfizer, зокрема в Гардінера й Хатсона, які впливали на тих, хто приймає остаточні рішення у Pfizer щодо нашої лабораторії. Оскільки ми насолоджувалися позитивними даними інфузії та докладали значних зусиль для створення як стійких до протеази аналогів GLP-1, я був шокований, коли мені сказали, що вище керівництво Pfizer дійшло висновку, що ніколи не буде створено інших ін’єкційних препаратів для лікування діабету, крім інсуліну. Як вони зробили цей висновок, ніколи не пояснювалося, й, звичайно, він виявився абсолютно хибним», – згадував про ці дні один з піонерів-засновників класу інкретинів Джеффрі Флієр. Він був глибоко вражений швидким рішенням «топів» Pfizer інвестувати в MetaBio й так само приголомшений їхнім рішенням покінчити з інвестиціями, попри переконливі докази успіху програми.

Після того, як Pfizer вийшла з угоди, тандем MetaBio — CalBio шукав додаткові кошти для цього проекту, та ним не зацікавилася жодна з великих фармкомпаній. Незабаром CalBio зосередилася на своєму основному активі – несиритиді, який був схвалений FDA у 2001 році. Через два роки компанію викупила Johnson & Johnson.

Розробку першого в історії фармгалузі інкретиноміметика припинили.

Як Novo Nordisk стала ключовим гравцем на ринку лікування ожиріння

Коли тандем MetaBio/Pfizer зійшов з дистанції, почалася історія успіху Novo Nordisk, яка незабаром придбала права на патенти, зареєстровані першовідкривачем GLP-1. Перші спроби данської компанії створити стійкі до протеази аналоги GLP-1 були невдалими, але в 1995 році вона отримала ліраглутид. Цей інкретин з періодом напіврозпаду 13 годин був схвалений для лікування діабету в ЄС та США в 2009-2010 роках, а в 2014 році – для лікування ожиріння.

Тепер більш досконалий семаглутид (Ozempic і Wegovy) зробили Novo Nordisk найдорожчою компанією в Європі. Наразі ця компанія виготовляє єдиний пероральний інкретиномиметик, схвалений на різних ринках.

Відмовишсь від MetaBio, Pfizer не цікавилася інкретинами довгі роки. Коли схаменулася, ринок уже міцно зайняли Novo Nordisk та Eli Lilly. Нинішній кандидат Pfizer, данугліпрон, – спроба наздогнати втрачений шанс. Але чи зможе він конкурувати з продуктами, які вже вийшли на ринок та зайняли там найкращі позиції? Й що, якби Pfizer не розірвала партнерство з MetaBio? Чи досягла б вона такого прогресу?

«Я не можу з упевненістю сказати, як би це вийшло, але я думаю, що ми могли б це зробити», — відповів на останнє запитання в одному з численних інтерв’ю Джеффрі Флієр.

Що ж, як і будь де інде, в біотехнології історія пишеться переможцями, хоча варто було б враховувати й поразки – адже саме вони дають нам найцінніші уроки.