Цукровий діабет – одне з найвивченіших захворювань. Проте, попри великий масив накопичених даних і вражаючий арсенал терапевтичних засобів, його все ще вважають невиліковним. Хоча відкриття, зроблене напередодні нового року, вкотре дає надію мільйонам людей, які живуть з діабетом.
При цьому йдеться про цукровий діабет обох типів.
Приводом для оптимізму стало нещодавнє відкриття американськими вченими молекулярного механізму, у якому провідну роль відіграє невідомий раніше гормон – фабкін, він же комплекс FABP4–ADK–NDPK.
Молекулярні основи діабету: гормони інсулін, лептин і фабкін
Вчені давно визначили провідні гормони, які беруть участь у регуляції обміну речовин, насамперед, це інсулін та лептин. Однак у цьому «метаболічному рівнянні» залишалося ще багато невідомих.
Протягом багатьох десятиліть вчені намагалися знайти функціональну одиницю, яка повідомляє про стан запасів енергії в адипоцитах для генерації відповідних ендокринних реакцій, таких як вироблення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. Зрештою, це «невідоме» знайдене: фабкін. І це не просто «класичний» гормон, а протеїновий комплекс.
Новий гормон, який контролює цю важливу функцію за допомогою дуже незвичайного молекулярного механізму, був ідентифікований вченими з Гарварду.
Назву нової структури – фабкін, Fabkin Hormonal Complex – простіше запамʼятати, якщо «розібрати» її на три частини:
- FABP4 – білок, що звʼязує жирні кислоти 4.
- ADK – аденозинкіназа.
- NDPK – нуклеозиддифосфаткіназа.
Отже, фабкін – це протеїн FAB + кінази. Ось як він працює.
Новий гравець на старому полі
Для виживання в періоди дефіциту енергії вирішальне значення має вивільнення запасів енергії з адипоцитів. Однак неконтрольований перманентний ліполіз, повʼязаний із резистентністю до інсуліну та/або недостатністю інсуліну, порушує метаболічний гомеостаз (стабільність). Виявилося, що паралельно з ліполізом вивільняється також недавно виявлений протеїн FABP4.
Адипоцити виробляють FABP4 під час процесу, коли ліпіди, що зберігаються в жирових клітинах, розщеплюються. Зазвичай цей процес запускається у відповідь на голодування.
FABP4, що секретується під час ліполізу, раніше розглядали як потенційний маркер кардіометаболічних захворювань, проте не було описано механізму його дії. І лише нещодавно гарвардські вчені показали, що FABP4 утворює в крові функціональний гормональний комплекс з аденозинкіназою (ADK) та нуклеозиддифосфаткіназою (NDPK) – і в такій «збірці» регулює позаклітинний рівень АТФ та АДФ.
Ця сама команда визначила, що вказаний комплекс істотно впливає на бета-клітини підшлункової залози. Отже, з огляду на провідну роль бета-клітин як у контролі ліполізу, так і в розвитку діабету, логічно припустити, що фабкін – ключовий регулятор ендокринної осі «адипоцит – бета-клітина». Тобто він є чудовою ціллю для антибіотиків!
Дійсно, попередні експерименти показали, що антитіла, націлені на цей гормональний комплекс, покращують метаболічні процеси, посилюють функцію бета-клітин і підтримують їхню цілісність, запобігаючи розвитку діабету як 1-го, так і 2-го типу.
І ось чому важливо його дезактивувати.
Тріо FABP4-ADK-NDPK. Що робить гормон фабкін
Коли FABP4 виділяється із жирових клітин і потрапляє у кровотік, він звʼязується з ферментами NDPK та ADK, утворюючи протеїновий комплекс, який тепер ми знаємо як фабкін.
У цьому білковому комплексі FABP4 модифікує активність NDPK та ADK, регулюючи рівні молекул АТФ та АДФ – найважливіших енергетичних одиниць.
Рецептори на поверхні сусідніх клітин відчувають зміну співвідношення АТФ і АДФ, змушуючи клітини реагувати на зміну енергетичного статусу.
Таким чином, фабкін впливає на функцію клітин-мішеней. А його основними мішенями є інсулін-продукуючі бета-клітини підшлункової залози.
Так зʼясувалося, що цей гормонально-ферментний комплекс є рушійною силою розвитку діабету.
Як зменшити рівень гормону фабкін?
Відкриття комплексу FABP4-ADK-NDPK вимагає фундаментального перегляду того, як працюють наші гормони.
Фабкін насправді бере участь у регуляції метаболізму нарівні з відомими фігурантами цих процесів. Отже, нововиявлений гормон відіграє значну роль у розвитку діабету 1-го і 2-го типу.
Це підтвердили експериментально.
- По-перше, одне дослідження показало, що рівень фабкін-комплексу в крові був аномально високим у мишей та людей з діабетом 1-го або 2-го типу.
- По-друге, стабільно високий рівень гормону фабкін корелює з поганим контролем діабету 1-го типу та тяжкістю перебігу діабету 2-го типу.
- Вчені виявили на тваринних моделях, що пригнічення активності фабкіна запобігає розвитку обох форм діабету у тварин.
- Також зʼясувалося, що рівень FABP4 підвищується ще до розвитку цукрового діабету.
Швидше за все, цей гормонально-білковий комплекс відіграє аналогічну роль у людей, тож може стати перспективною терапевтичною мішенню.
Як зменшити рівень гормону фабкін: виклик для фармакологів
Отже, досі невідомий рецепторно-гормональний комплекс, що регулює вироблення позаклітинної енергії в острівцях Лангерганса, може стати новою мішенню для ліків.
Причому маються на увазі препарати не тільки для лікування діабету 1-го або 2-го типу, а й насамперед для запобігання розвитку цієї хвороби.
Самі автори грандіозного відкриття вважають, що трансляція результатів їхніх досліджень у «клініку» вимагатиме відповідей на низку запитань, проте налаштовані «дуже оптимістично».
Приводом для оптимізму стали дані, які команда з Гарварду накопичила в процесі численних досліджень.
Насамперед їхнє ключове дослідження було «натхнене» попередніми роботами, які показали, що в мишей з нокаутом гена Fabp4 відзначалася:
- більша маса бета-клітин у підшлунковій залозі;
- значно підвищена секреція інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою.
Більше того, за словами авторів відкриття, ще до них «природа провела кілька експериментів на людях» із гормоном фабкін. Йдеться про осіб зі спадковою мутацією, яка знижує рівень фабкін-гормону. Як зʼясувалося, у таких людей значно знижений ризик розвитку не тільки діабету, а й серцево-судинних захворювань.
Отже, якщо фармакологам вдасться розробити безпечний та ефективний лікарський засіб, який можна використовувати в людей тривалий час, вищеописаний захисний ефект вийде відтворити штучно.
Вчені з Гарварду стверджують, що такий агент вже існує, і «насправді питання просто в тому, щоб зробити його придатним для використання людиною та провести через необхідні клінічні дослідження». Але вони також попередили, що реалізація такого монументального проєкту – «тривалий шлях».
Втім, на сьогодні чималу частину цього шляху пройдено.
Дослідження, що «натякають», як зменшити рівень гормону фабкін
Йдеться про випробування, що демонструють кореляцію між гормоном фабкін і глікемічним контролем.
Як згадувалося вище, спочатку було доведено, що рівень FABP4 збільшується при діабеті 2-го типу.
Автори нової роботи вирішили перевірити, чи справедливо це також при діабеті 1-го типу, тобто чи незалежний цей маркер від ожиріння й інсулінорезистентності.
Вивчаючи зразки крові в когортах BABYDIAB та DiMELLI – нормоглікемічних осіб та пацієнтів з вперше діагностованим діабетом 1-го типу – вчені виявили, що у других рівень FABP4 збільшений приблизно в 1,6 разу.
Ще в одній когорті пацієнтів з діабетом 1-го типу рівень FABP4 у сироватці крові корелював з рівнем HbAl (глікозильованого гемоглобіну). З цього випливає, що FABP4 справді повʼязаний із глікемічним контролем.
В інших випробуваннях виявили, що комплекс фабкін змінює гомеостаз кальцію в ендоплазматичному ретикулумі – органелі, що є системою одношарових мембран. Це, за словами вчених, і призводить до дисфункції ендоплазматичного ретикулуму, підвищеної чутливості до екзогенного стресу та загибелі бета-клітин in vitro.
Інакше кажучи, гормон фабкін запускає «критичні механізми» розвитку діабету 1-го та 2-го типу на рівні органел.
Крім того, на декількох моделях було показано, що націлювання антитілами проти FABP4 зберігає безліч бета-клітин та посилює їхню функцію.
В останньому напрямку вже почали працювати біотехнології. Створення першого терапевтичного агента, антитіла націлювання на фабкін, підтримується проєктом Lab1636 – дочірньою компанією інвестора в охорону здоров’я Deerfield Management.
