Ферментні препарати: безодня потенційних можливостей

Про все це в рамках конференції Школи інноваційної медицини (SIM) «В петлі метаболічного ризику», розповіла Ганна ЗАЙЧЕНКО, д.мед.н., професор, завідувачка кафедри фармакології НМУ імені О.О. Богомольця, членкиня Європейської асоціації клінічної фармакології та фармакотерапії (ЕАСРТ), Міжнародного союзу фундаментальної та клінічної фармакології (IUPHAR), Британського товариства фармакологів (BPS), Голова Київського відділення Асоціації фармакологів України.

Ферментні препарати: їх відомі й невідомі цілі

Розширення спектра застосування

Ферментні препарати широко і доволі давно використовують в лікарській практиці як муколітики (ДНаза (Дорназа α) Бромелайн), протизапальні (серратіопептидаза, супероксиддисмутаза, колагеназа), як ензибіотики (лізоцим (мурамідаза), серратіопептидаза) травні, тромболітики та для лікування спадкової патології.

Отже, на перший погляд здається, що про них відомо майже все. Але, така думка швидко змінюється, якщо розглядати ці препарати в контексті лікування важких пацієнтів метаболічного профілю. Частиною метаболічного синдрому, як відомо, є захворювання, кожне з яких саме по собі важке та ще й має не менш важкі ускладнення: цукровий діабет, ожиріння, атеросклероз та ще низка проблем, пов’язаних з порушенням метаболізму, у т.ч. інфекційно-запального генезу. Добитися позитивного результату, застосовуючи звичні підходи до лікування у таких пацієнтів дуже складно. Тож, постійно ведеться пошук нових засобів для терапії, а паралельно не припиняється процес вивчення вже відомих ЛЗ на предмет їх можливого включення до комбінованого лікування.

Важливо знати про «Секретну зброю» проти запалення

Ферментні ЛЗ – високотехнологічні препарати, відмінні від традиційних синтетичних ЛЗ. Серед них є оригінальні препарати та біосиміляри (не генерики!).

Дві основні властивості – цільова специфічність та багаторазова швидка конверсія субстрату – зумовлюють успішність ферментних препаратів у різних галузях медицини.

Слід пам’ятати, що ці ЛЗ мають дійсно високу ефективність, але за певних умов, адже є термолабільними (тобто температурний режим зберігання вкрай важливий!) та потребують певного рівня pH. На ефективність ферментних препаратів впливає також склад мікробіому. До слова, наразі з’являється все більше публікацій щодо досліджень, в яких показано, як мікробіом допомагає відновлювати деякі ферменти, навіть коли вони повністю відсутні.

Механізм дії ферментних ЛЗ відрізняється від таких у антимікробних та протизапальних препаратів проте завдяки своїм унікальним фармакологічним властивостям вони застосовуються для лікування гострих та хронічних запальних захворювань. Нині накопичено доволі велику доказову базу щодо їхнього використання в клінічній практиці за такими показаннями. 

Антибіотикорезистентність

Глобальний поступ проти резистентності

Дані з різних регіонів світу щодо резистентних до лікування антимікробними ЛЗ інфекцій, що найчастіше призводили до смерті пацієнтів у 2019 році, опубліковані в часописі Lancet у 2022 році свідчать про те, що домінували три інфекційні синдроми:

• Інфекції нижніх дихальних шляхів та грудної клітини;
• Інфекції кровотоку;
• Інтраабдомінальні інфекції.

Ці, стійкі до ліків інфекційні захворювання можуть до 2050 року, за прогнозами експертів ВООЗ, сягнути показника у 10 мільйонів смертей на рік. Окрім очевидного, така ситуація маж ще й значний вплив на економіку. Якщо прогноз справдиться, це призведе до бідності майже 24 мільйонів людей на планеті. Для порівняння: рак забирає щороку 8,2 мільйона життів, холера – 100 тисяч, діабет – 1,5 мільйона людей, діарейна хвороба – 1,4 мільйона, кір – 130 тисяч, ДТП – 1,2 мільйона, правець – 60 тисяч смертей на рік.

Як бачимо, якщо не вжити заходів сьогодні, вже зовсім скоро – до 2050 року провідною причиною смерті будуть інфекції, резистентні до лікування.

Щоб цього не сталося, експертами ВООЗ у 2015 році розроблено міжнародний план протидії антибіотикорезистентності, що включає п’ять кроків:

1. Покращити обізнаність та розуміння резистентності;
2. Розширити базу знань шляхом спостереження та проведення наукових досліджень;
3. Знизити захворюваність на інфекції;
4. Оптимізувати/обмежити застосування протимікробних ЛЗ;
5. Забезпечити належне фінансування заходів з боротьби з резистентністю.

Ситуація в Україні

Україна приєдналася до цього плану у 2015 році. Але, на жаль, показники поширення резистентності в нашій країні не знижувалися аж до 2021 року. Натомість тенденція до зниження, що з’явилася тоді, розвивається й дотепер. Сьогодні в Україні використовують значно менше антибіотиків, ніж це було раніше.

Наука проти антибіотикорезистентності

Насправді одними лише засобами організаційного спрямування, по які йшлося вище, подолати цю проблему неможливо. Натомість поєднавши їх з можливостями суто фармакологічних підходів, можна очікувати бажаного результату. 

Отже, якими інструментами володіє сьогодні наука? Оскільки припинити використовувати антибіотики людство не може собі дозволити, адже ці ЛЗ рятують життя, науковці розробляють фармакологічні підходи для зниження резистентності до них. Ось лише перша десятка «кандидатів» для розв’язання цієї проблеми:

• розробка антибіотиків з новими механізмами дії;
• модифікація антибіотиків, що вже використовуються;
• застосування в терапії комбінації відомих антибіотиків;
• додавання до АБ: адʼювантів (посилювачів їхньої дії) та наночастинок (конʼюгатів наночастинок з антибіотиками);
• застосування антисептиків, фітонірингових препаратів;
• використання Л3 на основі бактеріофагів;
• поширення практики використання пробіотиків (крім антибіотизму, вони синтезують бактеріоцини, у т.ч. лантибіотики та інші антимікробні сполуки);
• розробка нових АБ агентів — інгібіторів сидерофорів, препаратів галію (залізоміметик, здатний пригнічувати залізозалежний ріст бактерій);
• вакцинація;
• використання ензибіотиків.

Найнебезпечніші патогени-утікачі

«Найстійкіші» збудники інфекцій, що викликають найбільше занепокоєння через свою полімедикаментозну резистентність (MDR: multiple drag resistans) експерти ВООЗ об’єднали в абревіатуру ESKAPE: Enterococcus sp.Staphylococcus aureusKlepsiella pntumoiaeAcinetobacter baumannilPseudomonas aeruginosaEnterobacter spp.

Патогени ESKAPE часто пов’язують з вищою смертністю, хворобами та економічним тягарем в галузі охорони здоров’я у всьому світі.

Ензибіотики

Фармакологічний профіль

Це відносно молода група препаратів, що виникла на стику ліків рослинного та мікробного походження – ферменти-ензибіотики, поява яких спричинила доволі потужні позитивні зрушення у сфері лікування запалення, спричиненого інфекцією, адже такі препарати здатні руйнувати біоплівки, щоб дати можливість протизапальним та антимікробним лікам проникати у вогнище запалення. Таким чином, вони значно зменшують потребу у антибіотиках.

Ці препарати отримують: з рослинних джерел, продуцентами ферментів можуть бути також мікроби, інші ферменти мають тваринне походження. На сьогодні розроблено і використовують також біотехнологічні гуманізовані препарати, які доволі активно використовують, наприклад, при серцево-судинних захворюваннях у якості фібринолітиків; для зменшення продукції колагену для запобігання ускладненням при інфекційних запаленнях (фіброзам та інш.) тощо.

Біоплівки: стратегія виживання патогенів

Бактеріальні біоплівки – організовані угрупування мікроорганізмів – складаються з щільно упакованих спільнот мікробів, які ростуть прикріпленими до поверхонь. Саме вони є винуватцями більшості інфекції людини. Стійкість таких форм патогенів до звичайних АБ-препаратів у 10-100 разів вища, ніж у планктонних бактерій. До того ж знищити біоплівки бактерій дуже важко, адже поводять вони себе майже як розумний макроорганізм: мають сигнальні молекули, захисний скафандр та інші елементи захисту від антибактеріальних препаратів.

Комбінації «ензим +»

Кейси успішних поєднань: власні спостереження

На прикладі поєднання в терапії інфекційно-запальних процесів протеолітичного ферменту серрапептази зі звичними препаратами протизапальної, муколітичної, фібринолітичної та протимікробної/антибіоплівкової дії, можна бачити, як серратиопептидаза (СПД) потенціює всі ефекти цих препаратів, посилюючи їхню активність.

За даними власного аналізу публікацій трьох останніх років, спікер акцентувала на таких властивостях СПД як підвищення ефективності впливу на S. Aureus та потужне інгібування утворення біоплівки у метицилінрезистентних (MRSA) і метицилінчутливих (MSSA) S. Aureus через дуже цікаві механізми. Зокрема, ферменти руйнують каркас, що є основою для формування біоплівки та впливають на інвазійну здатність цього патогену, знижуючи експресію білків, важливих для метаболізму фосфатів в мікробній клітині.

І ще один дуже важлива властивість, що робить СПД потенційним засобом проти стафілококк-залежного руйнування кісток. Він знижує інвазивність Staphylococcus aureus в остеобласти; не впливає на життєздатність і проліферацію кісткових клітин та знижує продукцію ними прозапального хемокіну МСР-1.

Дослідження також показали хороші результати щодо антисиньогнійної дії СПД. Як відомо, ця внутрішньолікарняна інфекція дуже поширена та має високу смертність серед інфікованих.

Таким чином, додавання до комбінованого лікування СПД дозволяє знизити життєздатність бактерій, активність лужної фосфатази (ALP) та склад клітинної стінки. В кінцевому результаті – позбутися хронічного носійства та зупинити хронічні запальні процеси. Останнє має безпосереднє відношення до канцерогенезу, а отже, до профілактики онкологічних захворювань.

СПД може бути також перспективним кандидатом для перепрофілювання в ЛЗ проти COVID, завдяки своїм імуномодулювальним, протизапальним, антифібротичним, противірусним, фібринолітичним властивостям та здатності посилювати дію ГКС та АМП.

НПЗП + ензими

На переконання Ганни Зайченко, найефективніше поєднувати ферментні препарати з наявними сьогодні нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Оскільки ферментні ЛЗ володіють відмінними від НПЗП механізмами дії, починаючи від руйнування ранніх медіаторів запалення (гістаміну, брадикініну та серотоніну), впливу на цитокіновий профіль, і до високої швидкості реалізації дії, пов’язаної з дренуванням вогнища запалення, зупиненням фіброзу. Адже дуже важливо якомога раніше зупинити гострий процес запалення, не дати йому перейти в хронічну форму, але не затримати при цьому процесів регенерації тканин (якою грішать НПЗП).

Загалом, додаткове призначення ферментних препаратів при запальних процесах має доведені на сьогодні переваги, серед яких: зменшення тривалості активної фази запалення, а також набряку, болю, вʼязкості запального секрету. Ферментні препарати також покращують біодоступність НПЗП та АБ засобів у вогнищі запалення; руйнують біоплівки; очищують від детриту зони запалення; пришвидшують загоєння; зменшують фіброзування та спайкоутворення і зрештою, зменшують ризики хронізації запального процесу.

Резюме

Отже, наразі нам відомо чимало надзвичайних властивостей ферментних препаратів. Але несправедливим було б не пригадати про ще одну здатність – діяти водночас потужно і делікатно. Колись фермент Serratia marcescens був виділений з кишківника тутового шовкопряда. Він допомагає розчинити кокон, не пошкоджуючи тендітні крильця майбутнього прекрасного метелика.