Ензибіотики: антибактеріальні ферменти – ще одна альтернатива антибіотикам

Ензибіотики мають білкову природу та виявляють новий, унікальний механізм дії, підвищену специфічність щодо патогенних бактерій та знижену ймовірність розвитку резистентності. Мабуть, найбільш значущою і разючою перевагою ензибіотиків є здатність знищувати стійкі до «класичних» антибіотиків мікроби.

Ензибіотики як відповідь на проблему мікробної резистентності

Нераціональне призначення протимікробних засобів призвело до значного зростання бактеріальної резистентності, що відзначається у багатьох значущих з медичної точки зору мікроорганізмів, таких як Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae та Staphylococus aureus.

Проблема лікування стійких бактеріальних інфекцій ще більше посилюється обмеженою кількістю нових антибіотиків з новими механізмами дії. Таким чином, зберігається гостра потреба у розробці протимікробних препаратів, здатних винищувати полірезистентні мікроорганізми. У цьому контексті ензибіотики вважаються не лише цікавим, а й дуже перспективним класом інноваційних антибактеріальних засобів.

Це абсолютно новий дослідницький підхід, у якому для боротьби з патогенними бактеріями використовуються ферменти. Втім, термін «ензибіотик», який є комплексом з двох слів «фермент» + «антибіотик», вперше зʼявився ще на початку 2000-х.

Часто ензибіотики відносять до більш консервативного напрямку розробок, бактеріофагів, оскільки частину їх отримують з цих вірусів. Однак це абсолютно самостійна група терапевтичних агентів, що володіють унікальними характеристиками: активністю, багатосторонніми механізмами дії, високою ефективністю, специфічністю, структурною різноманітністю та ін.

Ці ферменти також відрізняються низькою ймовірністю розвитку бактеріальної резистентності та відсутністю перехресної резистентності, що спостерігається з застосовуваними сучасними антибіотиками. Оскільки деякі ензибіотики орієнтовані на висококонсервативні структури в бактеріальній клітинній стінці, патогени не можуть розвивати до них стійкість. Саме це перетворює ферменти на ідеальну зброю проти резистентних до антибіотиків патогенів.

6 категорій

На сьогодні виділяють шість основних категорій ензібіотиків. До них відносяться ферменти як фагового, і бактеріального і навіть тваринного походження.

1. пептидоглікангідролази (PGH), які включають ендолізини та віріон-асоційовану пептидоглікангідролазу;
2. полісахариддеполімерази (PSD);
3. ферменти, що руйнують біоплівку;
4. аутолізини, що розщеплюють пептидоглікан;
5. бактеріоцини — антибактеріальні протеїни або пептиди, що продукуються бактеріями, які інгібують зростання близьких мікроорганізмів. Найбільш досконально вивченим бактеріоцином вважається лізостафін, спочатку відкритий ще 1964 року. Це антимікробний фермент, що продукується штамами S. simulans, який розпізнає структури, унікальні для всіх стафілококів.
6. лізоцими — ферменти тваринного походження, виявлені у біологічних рідинах організму, наприклад, у слині. Хоча найчастіше випробовуються мікробні лізоцими, які продукуються штамами бактерій, такими як Streptomyces erythraeus, або грибами, наприклад, Chalaropsis sp.

Деякі автори виділяють також ензибіотики із протигрибковою активністю – т.зв. грибкові ендоглюканази.

На сьогодні більшість ферментів, що використовуються як ензибіотики, являють собою ендолізини, отримані з бактеріофагів.

Ендолізини, найбільш поширені ензібіотики, що кодуються бактеріофагами, мають гідролазну активність. Розщеплюючи різні консервативні структури пептидоглікану – ключового компонента клітинної стінки бактерій – ендолізини порушують цілісність мікробної клітини, що у результаті призводить до її лізису та смерті.

Однак для боротьби з інфекціями можна використовувати інші природні, а також синтетичні ферменти. На різних тваринних моделях було показано, що, зокрема, генно-інженерні ферменти активні як проти грампозитивних, так і проти грампозитивних бактерій. Деякі з таких кандидатів пройшли різні етапи доклінічних та клінічних досліджень.

Клінічні досягнення ензибіотиків

Першим прикладом успішного використання бактеріолітичного ферменту в лікуванні системної інфекції стали випробування на мишачій моделі, зараженій Bacillus anthracis. Цей успіх, датований 2002 роком, започаткував хвилю досліджень, що включають відкриття та розвиток бактеріолітичних ферментів для лікування інфекцій. Літичні ферменти були протестовані на безлічі різних моделей проти грампозитивних та грамнегативних бактерій.

В наш час найбільш активно перевіряються дві основні групи фагових ферментів, що належать до ензибіотиків:

1. пептидоглікангідролази (лізини), які руйнують бактеріальний пептидоглікановий шар,
2. і полісахаридні деполімерази, які впливають на позаклітинні або поверхневі полісахариди, тобто руйнують біоплівки \\ матрикс

Зокрема, ензибіотики нещодавно спробували (і знов-таки успішно) використовувати як альтернативний терапевтичний підхід для лікування ортопедичних інфекцій, спровокованих метицилін-резистентним стафілококом. (Метицилін-резистентний S. aureus — мабуть, найпоширеніша ціль цих експериментальних препаратів.) Також з позитивними результатами їх застосували в лікуванні ускладнених респіраторних інфекцій.

Мабуть, єдиним істотним недоліком ензибіотиків є те, що за їх розробку беруться маловідомі біотехнологічні компанії, які не мають ресурсів для швидкого розвитку своїх проектів. На сьогодні своїх кандидатів вдалося вивести на середні стадії клінічного розвитку таким гравцям, як GangaGen, iNtRON Biotechnology, ContraFect та Micreos – і, можливо, незабаром до них приєднаються інші амбітні компанії, що задалися метою перемогти бактеріальну резистентність.