Ферментные препараты: бездна потенциальных возможностей

Об этом в рамках конференции Школы инновационной медицины (SIM) «В петле метаболического риска», рассказала Анна ЗАЙЧЕНКО, д.мед.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии НМУ имени А.А. Богомольца, член Европейской ассоциации клинической фармакологии и фармакотерапии (ЕАСРТ), Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR), Британского общества фармакологов (BPS), Глава Киевского отделения Ассоциации фармакологов Украины.

Ферментные препараты: их известные и неизвестные цели

Расширение спектра применения

Ферментные препараты широко и достаточно давно используют во врачебной практике как муколитики (ДНаза (Дорназа α) Бромелайн), противовоспалительные (серратиопептидаза, супероксиддисмутаза, коллагеназа), как энзибиотики (лизоцим (мурамидаза), серратиопептидаза), для коррекции пищеварения, как тромболитики и для лечения наследственной патологии.

На первый взгляд может показаться, что о них известно почти все. Но такое мнение быстро меняется, если рассматривать эти препараты в контексте лечения тяжелых пациентов метаболического профиля. Частью метаболического синдрома, как известно, являются заболевания, каждое из которых само по себе тяжелое, да еще имеет не менее тяжелые осложнения: сахарный диабет, ожирение, атеросклероз и еще ряд проблем, связанных с нарушением метаболизма, в т.ч. инфекционно-воспалительного генеза. Достичь положительного результата, применяя привычные подходы к лечению у таких пациентов очень сложно. Поэтому поиск новых средств для терапии не прекращается, а параллельно не прекращается процесс изучения уже известных ЛС на предмет их возможного включения в комбинированное лечение.

Важно знать о «Секретном оружии» против воспаления

Ферментные ЛС – высокотехнологичные препараты, отличные от традиционных синтетических ЛС. Среди них есть оригинальные препараты и биосимиляры (не генерики!).

Два основных свойства – целевая специфичность и многократная быстрая конверсия субстрата – обуславливают успешность ферментных препаратов в различных отраслях медицины.

Следует помнить, что эти ЛС имеют действительно высокую эффективность, но при определенных условиях: они термолабильны (т.е. температурный режим хранения крайне важен!) и требуют определенного уровня pH. На эффективность ферментных препаратов оказывает влияние также состав микробиома. К слову, появляется все больше публикаций по исследованиям, в которых показано, как микробиом помогает восстанавливать некоторые ферменты, даже когда они полностью отсутствуют.

Механизм действия ферментных ЛС отличается от таковых у антимикробных и противовоспалительных препаратов, однако благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам они применяются для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний. В настоящее время накоплена достаточно большая доказательная база для их использования в клинической практике по таким показаниям.

Антибиотикорезистентность

Глобальное движение против резистентности

Данные из разных регионов мира относительно резистентных к лечению антимикробными ЛС инфекций, которые чаще всего приводили к смерти пациентов в 2019 году, опубликованные в журнале Lancet в 2022 году, свидетельствуют о том, что доминировали три инфекционных синдрома:

• Инфекции нижних дыхательных путей и грудной клетки;
• Инфекции кровотока;
• Интраабдоминальные инфекции.

Эти, устойчивые к лекарствам инфекционные заболевания могут к 2050 году, по прогнозам экспертов ВОЗ, достичь показателя в 10 миллионов смертей в год. Кроме очевидного, такая ситуация может оказать значительное влияние на экономику. Если прогноз оправдается, это приведет к бедности почти 24 миллионов человек на планете. Для сравнения: рак уносит ежегодно 8,2 миллиона жизней, холера – 100 тысяч, диабет – 1,5 миллиона человек, диарейная болезнь – 1,4 миллиона, корь – 130 тысяч, ДТП – 1,2 миллиона, столбняк – 60 тысяч смертей в год.

Как видим, если не принять меры сегодня, уже совсем скоро – к 2050 году, ведущей причиной смерти будут инфекции, резистентные к лечению.

Чтобы этого не произошло, экспертами ВОЗ в 2015 году разработан международный план противодействия антибиотикорезистентности, включающий пять шагов:

1. улучшить осведомленность и понимание резистентности;
2. расширить базу знаний путём наблюдения и проведения научных исследований;
3. снизить заболеваемость инфекциями;
4. оптимизировать/ограничить применение противомикробных ЛС;
5. обеспечить надлежащее финансирование мер по борьбе с резистентностью.

Ситуация в Украине

Украина присоединилась к этому плану в 2015 году. Но, к сожалению, показатели распространения резистентности в нашей стране не снижались до 2021 года. Зато тенденция к снижению, которая тогда появилась, развивается и поныне. Сегодня в Украине используют значительно меньше антибиотиков, чем это было раньше.

Наука против антибиотикорезистентности

На самом деле одними лишь средствами организационного толка, о которых говорилось выше, преодолеть эту проблему невозможно. Зато объединив их с возможностями сугубо фармакологических подходов, можно ожидать желаемого результата.

Итак, какими инструментами владеет сегодня наука? Поскольку прекратить использование антибиотики человечество не может себе позволить, ведь эти ЛС спасают жизни, ученые разрабатывают фармакологические подходы для снижения резистентности к ним. Вот только первая десятка «кандидатов» для решения этой проблемы:

• разработка антибиотиков с новыми механизмами действия;
• модификация уже используемых антибиотиков;
• применение в терапии комбинации известных антибиотиков;
• добавление к АБ: адъювантов (усилителей их действия) и наночастиц (конъюгатов наночастиц с антибиотиками);
• применение антисептиков, фитониринговых препаратов;
• использование ЛС на основе бактериофагов;
• распространение практики использования пробиотиков (кроме антибиотизма, они синтезируют бактериоцин, в т.ч. лантибиотики и другие антимикробные соединения);
• разработка новых АБ агентов – ингибиторов сидерофоров, препаратов галлия (железомиметик, способный подавлять железозависимый рост бактерий);
• вакцинация;
• использование энзибиотиков.

Самые опасные патогены-беглецы

«Самые стойкие» возбудители инфекций, вызывающие наибольшее беспокойство из-за своей полимедикаментозной резистентности (MDR: multiple drag resistans) эксперты ВОЗ объединили в аббревиатуру ESKAPE: Enterococcus sp.Staphylococcus aureusKlepsiella pntumoiaeAcinetobacter baumannilPseudomonas aeruginosaEnterobacter spp.

Патогены ESKAPE часто связывают с более высокой смертностью, болезнями и экономическим бременем в области здравоохранения во всем мире.

Энзибиотики

Фармакологический профиль

Это относительно молодая группа препаратов, возникшая на стыке лекарств растительного и микробного происхождения – ферменты-энзибиотики, появление которых повлекло за собой достаточно мощные положительные сдвиги в области лечения воспаления, вызванного инфекцией, ведь такие препараты способны разрушать биопленки, чтобы дать возможность противовоспалительным и антимикробным препаратам проникать в очаг воспаления и быть более эффективными. Таким образом, они значительно снижают потребность в антибиотиках.

Эти препараты получают: из растительных источников, продуцентами ферментов могут быть микробы, другие ферменты имеют животное происхождение. Сегодня разработаны и используют также биотехнологические гуманизированные препараты, которые довольно активно используют, например, при сердечно-сосудистых заболеваниях в качестве фибринолитиков; для уменьшения продукции коллагена для предотвращения осложнений при инфекционных воспалениях (фиброзам и т.п.) и пр.

Биопленки: стратегия выживания патогенов

Бактериальные биопленки – организованные группировки микроорганизмов – состоят из плотно упакованных сообществ микробов, растущих прикрепленными к поверхностям. Именно они являются виновниками большинства инфекции человека. Устойчивость таких форм патогенов к обычным АБ-препаратам в 10-100 раз выше, чем у планктонных бактерий. К тому же уничтожить биопленки бактерий очень трудно, ведь они ведут себя почти как разумный макроорганизм: имеют сигнальные молекулы, защитный скафандр и другие элементы защиты от антибактериальных препаратов.

Комбинации «энзим+»

Кейсы успешных сочетаний: собственные наблюдения

На примере сочетания в терапии инфекционно-воспалительных процессов протеолитического фермента серрапептазы с привычными препаратами противовоспалительного, муколитического, фибринолитического и противомикробного/антибиопленочного действия, можно видеть, как серратиопептидаза (СПД) потенцирует все эффекты этих препаратов.

По данным собственного анализа публикаций трех последних лет, спикер акцентировала на таких свойствах СПД как повышение эффективности воздействия на S. Aureus и мощное ингибирование образования биопленки у метициллинрезистентных (MRSA) и метициллинчувствительных (MSSA) S. aureus через очень интересные механизмы. В частности, ферменты разрушают каркас, который является основой для формирования биопленки и влияют на инвазивную способность этого патогена, снижая экспрессию белков, важных для метаболизма фосфатов в микробной клетке.

И еще одно очень важное свойство, которое делает СПД потенциальным средством против стафилококк-зависимого разрушения костей. Он снижает инвазивность Staphylococcus aureus в остеобластах; не влияет на жизнеспособность и пролиферацию костных клеток и снижает продукцию ими провоспалительного хемокина МСР-1.

Исследования также показали хорошие результаты антисинегнойного действия СПД. Как известно, эта внутрибольничная инфекция очень распространена и имеет высокую смертность среди инфицированных.

Таким образом, добавление к комбинированному лечению СПД позволяет снизить жизнеспособность бактерий, активность щелочной фосфатазы (ALP) и состав клеточной стенки. В конечном итоге – избавиться от хронического носительства и остановить хронические воспалительные процессы. Последнее имеет непосредственное отношение к канцерогенезу, а значит, к профилактике онкологических заболеваний.

СПД может быть также перспективным кандидатом для перепрофилирования в ЛС против COVID, благодаря своим иммуномодулирующим, противовоспалительным, антифибротическим, противовирусным, фибринолитическим свойствам и способности усиливать действие ГКС и АМП.

НПВП + энзимы

По убеждению Анны Зайченко, эффективнее всего сочетать ферментные препараты с имеющимися сегодня нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Поскольку ферментные ЛС обладают отличными от НПВП механизмами действия, начиная от разрушения ранних медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина и серотонина), влияния на цитокиновый профиль, и до высокой скорости реализации действия, связанного с дренированием очага воспаления, остановкой фиброза. Ведь очень важно как можно раньше остановить острый процесс воспаления, не дать ему перейти в хроническую форму, но не задержать при этом процессов регенерации тканей (чем грешат НПВП).

В целом, дополнительное назначение ферментных препаратов при воспалительных процессах имеет доказанные на сегодняшний день преимущества, среди которых: уменьшение длительности активной фазы воспаления, а также отека, боли, вязкости воспалительного секрета. Ферментные препараты также улучшают биодоступность НПВП и АБ средств в очаге воспаления; разрушают биопленки; очищают от детрита зоны воспаления; ускоряют заживление; уменьшают фиброзирование и спайкообразование и, наконец, уменьшают риски хронизации воспалительного процесса.

Резюме

Итак, нам известно немало чрезвычайных свойств ферментных препаратов. Но несправедливым было бы не вспомнить еще одну способность – действовать одновременно мощно и деликатно. Когда-то фермент Serratia marcescens был выделен из кишечника тутового шелкопряда. Он помогает растворить кокон, не повреждая хрупкие крылышки будущей прекрасной бабочки.